《药物化学》第10章 利尿药及合成降血糖药物-教学课件（非AI生成）.ppt

化学名2-[（2-呋喃甲基）氨基]-5-（氨磺酰基）-4-氯苯甲酸5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[(2-furanylmethyl)amino]benzoicacid*发现1937年人们便观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症发现这是因磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致*发现经过对磺胺类药物的利尿作用进行深入研究，于1953年发现乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂*发现在SO2NH2的间位再引入第二个SO2NH2，又在第二个SO2NH2的邻位又引入一个NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明显增强。一个SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一个氢被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米*理化性质白色或类白色结晶粉末，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇等具有酸性pKa3.9*理化性质鉴别反应－其钠盐水溶液，加硫酸铜试液生成绿色沉淀。其醇溶液加对-二甲氨基苯甲醛后显红色*代谢体内多以原药排泄少部分与葡萄糖醛酸结合少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸*应用可用于急性左心衰肺水肿脑水肿高血压及慢性肾功能不全*合成方法*中效利尿药－氢氯噻嗪对磺胺类药物结构改造过程发现抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na+、Cl-的再吸收*低效利尿药－乙酰唑胺Acetazolamide，碳酸酐酶抑制剂53年开发得第一个磺酰胺类利尿剂*低效利尿药－螺内酯Spironolactone，醛固酮受体拮抗剂保钾利尿药，多与失钾药氢氯噻嗪合用有高血钾、抗雄激素作用及微弱孕激素活性等副作用*低效利尿药－氨苯蝶啶Triamterene，非醛固酮受体拮抗剂阻断Na+的重吸收和K+的排出也有高血钾的副作用*第十章利尿药及合成降血糖药物

第一节口服降血糖药*口服降血糖药

HypoglycemicDrugs促胰岛素分泌剂：磺酰脲类增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类减少肠道吸收葡萄糖的药物：?-葡萄糖苷酶抑制剂类以及改善糖尿病并发症的药物*甲苯磺丁脲Tolbutamide4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide）*甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于Tolbutamide的鉴定。*甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。*甲苯磺丁脲TolbutamideTolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。*磺酰脲类降糖药降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌磺酰脲类具有弱酸性，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。第一代口服磺酰脲类降糖药：Tolbutamide、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋磺己脲（Acetohexamide）、妥拉磺脲（Tolazamide）等。第二代磺酰脲类口服降糖药：格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。*格列苯脲GlibenclamideN-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺*Glibenclamide的水解*Glibenclamide的合成*Glibenclamide的代谢*盐酸二甲双胍

MetforminHydrochloride1，1-二甲基双胍盐酸盐（N,N-Dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。*盐酸二甲双胍

MetforminHydrochlorideMetformin吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时），很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出。因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。双胍类的降糖机制