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博学之，审问之，慎思之，明辨之，笃行之。——《礼记》

β-内酰胺抗生素的酶法合成研究进展

β-内酰胺抗生素经过多年的发展，己成为抗生素中的最主要类型之一。由

于具有良好的抗菌效力，较低的毒副作用，在临床上广泛应用，其发展非常迅速。

现全世界耗用量已过万吨，预计今后还会增长。其中，青霉素和头孢菌素为最重

要的两大类β-内酰胺抗生素。酶法合成技术始于20世纪60年代末70年代初，

经过30多年的发展，现在酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面

取得很大的发展，配套技术日益完善，具备了大规模工业化生产的条件。

全球著名的β-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM公司已有酶法合成的商

品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。由于酶法应用于β-内酰胺抗生素合成，不

仅可减少反应步骤，而且还可减少废弃物的产生，有利于保护环境，降低生产成

本，产品质量优异，所含杂质极少。因此，21世纪β-内酰胺抗生素的酶法合成

将是发展的必然趋势。

我国酶法合成研究起步并不晚，但至今仍未形成大规模工业化生产，与国外

先进厂家差距较大。随着我国经济快速发展，人们对自身居住环境的要求，政府

对环保的重视，政府和越来越多的企业加大“绿色化学制药”的研究开发，特别

是加快工业化生产的推进进程。现将近年来β-内酰胺抗生素合成研究、产品的

分离纯化、酶反应器研究进行概述。

1现状

青霉素中如氨苄西林、阿莫西林等，头孢菌素中如头孢氨苄、头孢羟氨苄、

头孢克洛、头孢丙烯、头孢唑林等，这些产品有化学半合成法（简称化学法）和

酶半合成法（简称酶法）。化学法是将母核与侧链以化学法缩合，现在世界上绝

大多数生产这些产品的企业使用的是化学法，常用的方法有酰氯法、混合酸酐法、

Vilsmeier法及活性醋法。酶法则是将母核与侧链通过酶催化缩合。化学法需要

较多的有机化学原料（如溶剂二氯甲烷、吡啶、二甲苯胺），反应条件苛刻，如

需无水条件，反应温度低（有的需低至零下90℃），反应步骤多，产生大量的三

废需处理。

这些产品酶法合成技术自1969年开始报道，但由于当时酶的性能较差，分

离纯化技术也一直未能很好的解决，因此多年来酶法合成技术仍处于研究和试生

产阶段。近年来，随着生物工程技术和固定化酶技术的快速发展，酶法制备β-

内酰胺抗生素的技术也不断得到提高。

2酶催化合成研究进展

2.1酶催化酰胺化缩合反应

酶法制备β-内酰胺抗生素酰胺化缩合反应的研究涉及的品种有氨苄西林、

阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢丙烯、头孢克洛

等。

酶催化缩合反应类型一般有两类，一类为热力学控制的酶催化缩合反应，另

一类为动力学控制的酶催化缩合反应。

(1)热力学控制的酶催化缩合反应

其特点是不必活化酰基配体，废物产生少。Schroen等研究了不同pH、溶

剂浓度和温度条件下，热力学控制的头孢氨苄酶法合成。pH5－8，酶的稳定性

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较好；pH4，酶的活性大大减弱；在水中直接合成，只有很少量的头孢氨苄生成，

加入与水互溶的有机溶剂（甲醇和三甲醇二甲醚）有一定好的效果，头孢氨苄平

衡浓度增加2－3倍，最大为0.25mmo1/L(36%三甲醇二甲醚，30℃，3d)。研

究了不同侧链对产品平衡浓度影响，侧链有苯乙酸、α-溴苯乙酸、L-马来酸、

D-马来酸、对羟基马来酸、吲哚乙酸。研究发现，当侧链为苯乙酸，产品平衡浓