第二章 药物代谢动力学课件.ppt

2第二章药物代谢动力学特点：●①选择性低。能同时催化数百种脂溶性药物的转化。●②变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。●③易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。2第二章药物代谢动力学1.遗传因素：大量的研究表明，遗传因素决定了某些肝药酶的种类、含量和活性，从而影响了药物代谢的种类和速率，是造成个体差异的关键因素。大约1500人中有1人血中假性胆碱酯酶活性低，此酶能灭活琥珀胆碱(肌肉松弛剂)，虽然该酶缺乏不常见，但所引起的后果很严重。若琥珀胆碱不能有效地灭活，会导致肌肉麻痹甚至累及呼吸肌，这时就可能需要人工呼吸。（三）代谢的影响因素2第二章药物代谢动力学葡萄糖-6-磷酸脱氢酶或简称G6PD，正常情况下存在于红细胞中保护细胞免受毒物影响。大约10%的男性黑人和少量女性黑人G6PD缺乏，治疗疟疾的药物，如氯喹(chloroquine)、扑疟喹啉(pamaquine)、伯氨喹啉(primaquine)及阿司匹林、丙磺舒(probencid)和维生素K可以破坏G6PD缺乏患者的血细胞，引起溶血性贫血。2第二章药物代谢动力学2.环境因素环境中存在的许多化学物质可以使肝药酶活性增强或减弱，改变代谢速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。（1）酶的诱导（enzymeinduction）：某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而提高代谢的速率，此现象称酶的诱导。酶的诱导剂（enzymeinducer）：具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂。2第二章药物代谢动力学常见的酶诱导剂有巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等。这些药物的共同特点是亲脂、易与CYP结合并有较长的半衰期。酶的诱导剂能促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低。2第二章药物代谢动力学酶的诱导作用可产生两种临床后果①使治疗效果减弱：由于药酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而治疗效果减弱。如苯巴比妥是典型的酶诱导剂，它能加速华法林的代谢，使其抗凝效果降低。②使治疗效果增强：甚至产生毒性反应，这主要是指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物。如乙醇是肝CYP2E1的酶诱导剂，长期饮酒使对乙酰氨基酚转化的高度反应性毒性代谢物增多，因而诱发了肝毒性。2第二章药物代谢动力学（2）酶的抑制（enzymeinhibition）：指某些化学物质能抑制肝药酶的活性，使其代谢药物的速率减慢。在体内灭活的药物经酶抑制剂作用后，代谢减慢，作用增强，作用时间延长。具有临床意义的酶抑制剂有：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、西咪替丁、保泰松等。2第二章药物代谢动力学酶的抑制作用可产生两种临床后果①使治疗效果减弱：主要是指那些在体内活化的药物。因酶被抑制，药物的活性代谢物生成减少，药物作用减弱。如可待因可被CYP2D6代谢为吗啡，当与CYP2D6抑制剂合用时，因吗啡生成量减少从而降低了可待因的镇痛作用。②使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至导致毒性反应。如酮康唑是CYP3A4的抑制剂，当与特非那定合用时，导致特非那定代谢明显减慢，血药浓度明显增加，可诱发致命性的心律失常。2第二章药物代谢动力学（1）年龄：肝药酶的活性与含量在新生儿期较低，药物的代谢较慢，半衰期延长，稳态血药浓度升高，出生数周后，药物的转化速率逐渐增快，至儿童期代谢最快，且高于成人。至老年，肝重量减少，肝血流量降低，肝药酶活力减低，药物代谢再度减慢。3.生理因素与营养状态2第二章药物代谢动力学（2）性别：酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感；激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。2第二章药物代谢动力学特别注意妇女“三期”时的用药：①月经期：不宜服用剧泻药和抗凝药，以免盆腔充血，月经增多。②妊娠期：应严格禁用已知有致畸的药(酒精、华法林、苯妥英钠、性激素等)及易引起流产、早产等的药物。③哺乳期：2第二章药物代谢动力学（3）昼夜节律：夜间的肝药酶活性较高，使药物的代谢加快；而昼间肝药酶活性较低，使药物的代谢减慢。故在一天之内的不同时间给予药物，可使血药浓度水平有一定差异，导致药物疗效不同。2第二章药物代谢动力学（4）食物：具有肝药酶抑制作用主要有有西柚汁、葡萄汁、橙汁、果汁等饮料，这些饮品若与他汀类降脂药物同时服用，可使后者血药峰浓度增加，作用增强。所以，服用该类药物的人群，应尽量避免饮用此类饮