中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅱ)——移植后白血病复发(完整版).doc

中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识(Ⅱ)——移植后白血病复发(完整版)

白血病复发是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)失败的主要原因之一。国际骨髓移植登记组(CIBMTR)的资料显示，复发在非血缘和同胞相合移植后的死因中分别占33％和47%[\t/CN121090201610/_blank1]。北京大学血液病研究所的资料显示，单倍型和同胞相合移植后的复发相关死亡率在总体人群中分别为15.6％和16.7%[\t/CN121090201610/_blank2]，在死因中分别占32％和42%。移植后一旦复发预后很差，目前治疗选择仍然有限；各移植中心在处理移植后复发方面各自进行了探索。本共识综合各移植中心的经验和临床研究，并参考国外文献，进行归纳总结，旨在对移植后白血病复发的诊断和处理原则进行推荐。

一、定义和分类

根据复发时肿瘤负荷分为血液学复发、细胞遗传学和(或)分子生物学复发；根据肿瘤细胞来源可分为供者型复发和受者型复发；从复发部位上可分为髓内复发、髓外复发和髓内伴髓外复发。

1．血液学复发：

指移植后完全缓解的患者外周血中又出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5％或出现新的病态造血或髓外白血病细胞浸润。

2．细胞遗传学复发：

指移植后已达细胞遗传学完全缓解的患者又出现原有细胞遗传学异常，或性别染色体由完全供者型出现受者一定比例的嵌合(比例界值尚无统一标准，且不等同于白血病细胞的增加)，尚未达到血液学复发的标准。

3．分子生物学复发：

是近年研究的热点，指应用流式细胞术(FCM)和(或)聚合酶链反应(PCR)等分子生物学方法检测到特异或非特异分子生物学标志异常或超过一定界值、尚未达到血液学复发的标准。参见以下微小残留病(MRD)判定标准。

二、MRD检测

(一)常用MRD检测方法

1．染色体：

G显带、R显带和(或)荧光原位杂交(FISH)分析证明有白血病细胞或肿瘤细胞特异的染色体易位和融合基因存在，是检测MRD的标志技术。FISH检测MRD的敏感度为10-2~10-3，检测结果阳性即表明患者体内有残留白血病细胞。

2．FCM：

FCM检测的MRD为白血病相关免疫表型(LAIP)，敏感度达10-4左右。FCM检测MRD在急性淋巴细胞白血病(ALL)尤其是B-ALL中的预测意义较急性髓系白血病(AML)敏感、特异，但移植后各监测时间点的意义、抗体的组合及界值等尚未达到标准化。多个研究在ALL中将10-4定义为MRD阴性，提示复发率较低、预后良好[\t/CN121090201610/_blank3]。

3．PCR技术：

PCR技术检测的MRD包括特异分子生物学标志(TEL-AML1、BCR-ABL、AML-ETO、CBFβ-MYH11、NPM1等)和非特异标志(IgH/TCR重排、WT1等)，敏感性可达到10-5~10-6。

4．供受者嵌合状态的检测：

包括DNA指纹图检测、性别染色体检测、ABO血型检测等。

(二)判定MRD阳性的标准(干预指征)

是近年研究的热点。如前所述，由于分子生物学复发的界值尚未统一，因此长期动态监测患者MRD水平极为重要。

1．无特异性融合基因标志的急性白血病或骨髓增生异常综合征(MDS)：

常采用泛白血病基因WT1和(或)FCM作为检测MRD的生物学标志，具体界值尚无统一标准。北京大学血液病研究所采用以下标准：移植后2个月至1年符合以下条件之一[\t/CN121090201610/_blank4]：

(1)WT1检测连续2次阳性，并且间隔10~14d；北京大学血液病研究所采用WT1阳性的界值为0.6%[\t/CN121090201610/_blank4]，儿童为1.5％左右；

(2)FCM检测连续2次阳性，并且间隔10～14d；

(3)FCM及WT1同时阳性。

2．有特异融合基因的白血病：

(1)Ph+ALL：移植后BCR-ABL融合基因未转阴(RQ-PCR检测BCR-ABL表达为0，敏感度小于5个拷贝)且连续2次(间隔小于1个月)复查的结果未降低，或移植后任何时间点高于1%，或移植后BCR-ABL由阴性转为阳性[\t/CN121090201610/_blank5]。

(2)CML：移植后BCR-ABL融合基因1个月比基线水平未下降2个log且连续2次(间隔小于2个月)复查的结果未降低，或移植后3个月未达到MMR(比基线水平下降3个log)，或移植后BCR-ABL连续2次检测(间隔2个月内)由阴转阳或上升1个log级[\t/CN121090201610/_blank6]。

(3)伴AML1/ETO白血病：多数研究认为RUNX1/RUNX1T1较治疗前的基线水平下降幅度小于3个log判定为高复发风险[\t/CN12