mRNA 疫苗生产厂房工艺工程设计探索.pdfVIP

好学近乎知，力行近乎仁，知耻近乎勇。——《中庸》

自2019年底COVID-19疫情暴发以来，新冠病毒迅速席卷世界各地，给人

类健康和全球经济造成了重大损失[1]。在抗击疫情过程中，疫苗无疑是最有力

的武器之一。此次新冠疫情的暴发也促成了历史上最快的疫苗研发[2]。2020

年BioNTech/Pfizer和Maderna的两款新型mRNA疫苗在短短11个月内

完成了从研发到获得美国FDA和欧盟的紧急获批，mRNA疫苗的元年真正

到来[3]。mRNA疫苗是通过合成、转录等工艺制备mRNA将外源目的基因

序列以特定的递送系统导入机体细胞并表达目的蛋白、刺激机体产生特异性免

疫学反应，从而使机体获得免疫保护的一种核酸制剂[4]。

相比于传统疫苗，mRNA疫苗采用DNA模板，通过无细胞酶促转录反应，

此生产工艺相对简单，可实现快速批量生产；mRNA疫苗的配方设计和生产过

程步骤具有可复制性，可缩短研发周期；在人体内发挥作用时，mRNA本身不

进入细胞核，无外源性DNA污染的风险，安全性较高[2]。mRNA作为一种

具有潜力的候选技术平台，可用作预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物[3]。

目前国内外公司积极深度布局mRNA药物技术路线，截至2022年4月，

Moderna、BioNTech和CureVac的已上市和在研管线共43个[5]，截至2022

年6月，国内在研mRNA疫苗的企业超过10家，其中艾博生物的

ARCoVax和丽凡达生物(艾美疫苗)的LVRNA009已进入Ⅲ期临床[6-7]，斯

微生物的DF104B1已进入Ⅱ期临床，锐博生物、康希诺和石药等也均获批进

入临床试验[8]。

新型药物疗法的发展与成熟离不开新的工艺和生产解决方案的支持。本研究根

据mRNA疫苗产业化生产工艺相对稳定的特点，以及相关法规要求，探索厂

房工艺设计，给出参考方案，并对该方案的功能区布局、洁净区域划分、人物

好学近乎知，力行近乎仁，知耻近乎勇。——《中庸》

流走向和压差分布及气流方向等方面进行分析，以期为国内mRNA疫苗商业

化生产平台的快速落地提供参考。

一、mRNA疫苗生产工艺流程及产能计算

mRNA的生产是以质粒DNA(plasmidDNA，pDNA)为模板，在酶催化下转录

生成mRNA。欧盟允许企业将pDNA的生产委托给医药合同生产组织

(ContractManufactureOrganization，CMO)，并将pDNA作为起始原料来监管

pDNA[9]。然而根据《中华人民共和国疫苗管理法》和我国的《新型冠状病毒

预防用疫苗研发技术指导原则(试行)》的要求，将pDNA模板作为原液的生产

工艺，要求企业自主生产pDNA。因此，考虑到平台的完整性和未来的灵活性，

本研究中mRNA疫苗的生产工艺设计将从pDNA的生产开始，着重介绍核

心工艺pDNA和mRNA原液生产的工艺工程设计。

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mRNA生产原理及流程

mRNA疫苗的生产工艺主要包括3个部分：pDNA模板的制备、mRNA原

液