胱氨酸尿症相关基因 SLC3A1 与 SLC7A9 突变与药物研究进展2024（全文） .pdf

胱氨酸尿症相关基因SLC3A1与SLC7A9突变与药物研究进展2024

(全文)

胱氨酸尿症(cystinuria,CSNU)是一种少见的遗传性疾病，全球流行

率仅为1/7000,该疾病受种族和地理位置影响，流行性调查结果差异较

大［l-2］o胱氨酸结石症是CSNU最常见的临床表现，多数患者在20岁前

发病［3］。该类结石复发度快，频率高，5年内复发率达80%,且损害

肾功能，最终发展为慢性肾病，对人体造成不可逆的损害［4-6］o胱氨酸结

石分别占成人结石和儿童结石的1%~2%和6%~28%,中国胱氨酸结石患

者构成比为。.57%,甚至更低［4,7］。受多种因素局限，现有治疗方法无

法根治该疾病。CSNU是一种常染色体遗传病，患者通常有家族遗传史。

本文针对与CSNU相关的两种基因溶质载体家族3成员1(Solute

Carrieramily3Member1,SLC3A1)和溶质载体家族7成员9

(SoluteCarrieramily7Member9,SLC7A9)的遗传突变情况、基

因型-表型相关性以及的近年来新药研究进展作一综述。

1.胱氨酸转运蛋白与相关编码基因SLC3A1、SLC7A9

CSNU以肾小管对胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸4种双碱性氨基酸

(cystine,ornithine,lysineandarginine,COLA)重吸收障碍为主要特点

［8］o尿液中鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸和胱氨酸水平均明显升高。其中，尿

液pH值v7时胱氨酸相对不溶，易析出形成结晶,最终形成胱氨酸结石［9］o

有研究结果表明，该疾病与位于肾小管刷状缘的功能性转运蛋白复合物-

胱氨酸转运蛋白重吸收功能紊乱有关，介导细胞外阳离子氨基酸和胱氨酸

与细胞内中性氨基酸之间的电交换。由rBAT蛋白(encodeneutraland

basicaminoacidtransportprotein,rBAT)与b°.+AT蛋白(b°.+

typeaminoacidtransporterl,b°.+AT)通过二硫键以1:1化学计量连

接形成异二聚体，两个异二聚体再次连接形成二聚体。rBAT与b°.+AT

均为一种主要存在于细胞质膜的n型膜蛋白。两个拓扑域和一个跨膜区组

成rBAT单次跨膜，由SLC3A1基因编码，介导转运蛋白在质膜上的定位。

其有685个氨基酸，存在5个Ga2+结合位点，主要在近端肾小管S3段

表达。rBAT存在一个a-淀粉酶结构域，目前功能尚不清楚。b。.+AT是

由11个拓扑域和12个跨膜区组成的12-跨膜转运体，由SLC7A9基因

编码，是胱氨酸转运体的催化部分［10］o其中，12个跨膜螺旋形成双碱性

氨基酸与中性氨基酸交换进入细胞通道。b。.+AT有487个氨基酸，存

在2个L-精氨酸结合位点,主要在近端肾小管的S1段。rBAT与b。・+AT

共同发挥胱氨酸重吸收作用，若两者任一出现问题，都将影响胱氨酸转运。

两种亚单位存在空间表达差异，b。・+AT只有与rBAT结合才能发挥转运

功能，推测人体中存在其他未知蛋白与rBAT结合构成异二聚体发挥转运

功能［ll-12］o该理论在CSNU小鼠模型得到验证，研究人员分析缺乏b

°.+AT亚单位时，在肾刷状缘膜能检测到rBAT异二聚体电泳迁移率［13］。

同时,另有研究表明SLC7A9基因敲除的小鼠的胱氨酸排泄分数为11%,

表明存在另一未知转运体参与胱氨酸的重吸收［14］o

目前已确定的两个CSNU相关的基因分别为SLC3A1与SLC7A9,多数人

认为该疾病为常染色体隐性遗传，准确地说，其属于双基因遗传模式[15]o

其中，SLC3A1（染色体2p21）遵循常染色体隐性遗传，由10个外显子组

成，全长约45kb,转录本全长2989bp,编码胱氨酸转运体的重亚单位

rBAT;SLC7A9（染色体19ql2）遵循常染色体不完全外显性遗传，由11

个外显子组成，转录本全长1772bp,编码胱氨酸转运体的轻亚单位b。.+

ATo上述两基因共同编码胱氨酸转运蛋白，基因突变导致胱氨酸的重吸收

缺陷，根据两个亚基的不同突变分为不同的基因型。然而，由于修饰基因

或环境因素的影响，基因的预期性状未表现，基因的外显率降低，即部分

杂合子也会诱导CSNV发病。

2.进展分型与临床分型对应关