淋巴细胞发育进展张毓ppt课件.pptxVIP

淋巴细胞发育研究进展北京大学医学部免疫学系张毓zhangyu007@bjmu.edu.cn

TSCCD4RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD8TCRTCRCD8CD4SPTCRCD4CD4?-selectionPositiveselectionNegativeselectionFunctionalmaturationTCR-?rearrangementTCR-?rearrangementTCRCD8CD8SPCD8RTEDevelopmentofThymocytesDoublenegativeDoublepositiveSinglepositive

胸腺T细胞发育过程及主要事件

OriginofThymicSeedingCellsCLP：Lin-Sca-1+c-kit+IL-7R+TSC来源于CLP吗？

NotchSignalandT-lineageCommitment受体:Notch1-4；胸腺细胞表达Notch1-3；全部效应由Notch1介导配体：Dll1，3，4，Jagged1，2；胸腺上皮细胞表达全部配体；Dll4可能为生理性配体信号转导：ADAM蛋白酶活性水解Notch胞外区，presenilin依赖的?分泌酶进一步切割释出胞内区（Notch-IC）；Notch-IC入核，与CSL（或RBPJ）结合，并招募共激活分子MamL，发挥转录调控作用T系定向：始于DN1，完成于DN3；绝对依赖Notch1信号

LineageSpecification:??vs???TCell始于DN2，完成于DN3??选择：类似?选择，上调CD27，CD5，但不上调CD4，CD8TCR类型对分化方向的影响：RAG-deficientDN3转染TCR??或TCR?本质可能为信号强度差别：配体依赖或张力性信号Sox13对分化方向的影响：基因缺陷导致??T细胞发育障碍；过表达影响??T细胞向DP阶段发育

Aire缺陷与自身免疫Aire驱动TSA在髓质区胸腺上皮细胞中表达OVA-specificTCR/insulinpromoter-drivenOVA双转基因鼠模型

Aire作用机制调控TSA表达促进mTEC凋亡

并非所有TSA的胸腺表达都受Aire调控，如C反应蛋白、谷氨酸脱羧酶67等。?胞衬蛋白、二硫化物异构酶A2等的表达并不依赖于Aire，但Aire缺陷鼠依然表现出针对这些抗原的自身免疫应答。Aire影响mTEC抗原加工提呈Aire参与SPT细胞发育调控Aire参与外周免疫耐受诱导CD45-gp38-MHCII+EpCAM+细胞诱导T细胞凋亡Aire的其它功能？

胸腺器官生成cTEC和mTEC来自共同前体 K5-K8+cTECK5-K8+ K5+K8+ K5+K8-mTEC

mTEC发育

B淋巴细胞发育CLPPre-pro-BPro-BPre-BSelf-ReactiveBImmatureBMatureBT2T1Lin-c-kit+IL-7R+B220+CD19+CD43+CD43-Pre-BCR+IgM+IgD-IgMhiIgD-CD21-CD23-B220+CD19-IgMloIgDhiCD21intCD23+IgMhiIgD+CD21+CD23+apoptosisE2AEBF1Pax5ReceptoreditingDHtoJHVHtoDHJHVLtoJLIggenerearrangementsPlasmacellCD19loCD138+Pax5Bcl-6Blimp-1Xbp-1

E2A: 调控多种B系基因表达，缺陷导致B细胞发育阻滞于CLP阶段EBF1： E2A的主要靶基因，同时受IL-7/Stat5信号调控Pax5： 激活B系基因，如CD19、Ig-?，同时抑制非B系基因，如 Notch1。对诱导和维持B系定向至关重要B细胞定向分化的转录调控E2APax5EBFIdIL-7/Stat5

滤泡B细胞和边缘带B细胞分化FO：IgM+IgDhiCD23+CD21intMZ：IgMhiIgD+CD23-CD21hiBCR信号强度：Aiolos，负调控，FO增加CD21，正调控，MZ增加Notch2信号：MZB细胞缺失BAFF：T2，FOB细胞缺失

阴性选择中的一些问题Anergy的相对贡献？受体编辑：25%非转基因B细胞 仅发生在骨髓如何避免有益BCR被清除？

未成熟B