肝纤维化的研究进展ppt课件.pptxVIP

1

肝纤维化的研究进展

2

肝纤维化的定义

指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积

纤维化的形成是一个积极的损伤愈合反应过程

不是一个独立的疾病，是一个组织学诊断

3

是许多慢性肝病的共同病理过程

持续或反复的肝实质炎症坏死

机体发生修复反应

大量纤维增生，同时伴有纤维降解相对或绝对不足

细胞外基质大量沉积成为肝纤维化

病变继续进展则导致肝小叶结构破坏，形成肝硬化

4

肝脏纤维化是细胞外基质（ECM）合成与降解的失衡

正常肝组织

纤维化肝组织

5

ECM的组成

ECM是组成正常或纤维化肝脏支架的一系列大分子

胶原

非胶原糖蛋白

糖胺多糖

蛋白多糖

6

纤维化的肝脏胶原变化

与正常肝脏的胶原组成上存在质和量的差异

胶原总量升高3-10倍

间质性胶原显著增加

纤维形成性胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ）

非纤维形成性胶原（Ⅳ、Ⅵ型）

糖蛋白（细胞纤连蛋白、层连蛋白、骨桥蛋白、腱蛋白，von-Willebrand因子），

大量的蛋白多糖和糖胺多糖（透明质酸、聚合素）等。

9

肝星状细胞（HSC）在肝纤维化发生中的中心作用

HSC的活化：从静止的富含维生素A的细胞转化成为高度致纤维化细胞，活化后的HSC称为肌成纤维细胞（MFB）

HSC活化后的最主要的细胞内事件

基因表达改变使胶原沉积增加，因此这些细胞具有直接的的致纤维化作用

HSC的增殖率增加，扩大了致纤维化细胞的数量。

10

HSC的两步激活

初始活化

窦内皮细胞，枯否细胞，肝细胞，血小板等释放PDGF、TGFβ1是早期活化HSC的主要因子

持续活化

通过自分泌PDGF、TGFβ1维持活化表型

11

HSC活化的病因

12

HSC初始活化相关细胞及细胞因子

13

活化后的HSC的特点

增殖

致纤维化作用：细胞外基质的主要来源

收缩性：引起肝窦及硬化的肝脏收缩，从而阻碍门脉血流；αSMA的表达是活化的标志

化学趋化作用：可解释HSC沿炎症部位分布

基质降解：也会产生降解基质的酶，但纤维化时分泌显著减少

释放细胞因子或化学因子

14

GressnerAM.J.Cell.Mol.Med.2006,10:76-99

15

MMPs及TIMPs在肝纤维化中的作用

基质金属蛋白酶(matrixetalloproteinase,MMPs)

特异性降解胶原和非胶原性底物

MMP2，MMP9：早期破坏正常内皮下基质，MMP2的显著升高是肝硬化的特点

MMP1（MMP13）：降解I型胶原的蛋白酶，肝硬化过程中表达正常或下降

16

金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMPs）

TIMP1、TIMP2分别抑制MMP1，MMP2

肝纤维化进展时TIMP1、TIMP2的显著升高，导致净蛋白酶活性的显著下降；

它的减少是纤维化逆转的前提条件；

HSC是这些抑制因子的主要来源细胞。

17

肝纤维化是可以逆转的

肝纤维化是一个双向的动态过程，病理过程中既有基质合成，又涉及基质降解。

肝纤维化的形成或逆转取决于胶原沉积和降解之间的平衡。

18

诊断要点

1.慢性肝病病史

2.临床表现：临床症状无特异性，可无症状。

3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PⅢP或PCⅢ，Ⅳ，LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。

4.影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。

5.肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。

19

肝组织学诊断

力求用粗针穿刺(最好用16g的)

标本长度须在1cm以上(1.5cm~2.5cm)

至少在镜下包括6个以上汇管区

肝穿标本应作连续切片

苏木精-伊红染色（HE染色）

网状纤维

Masson三色染色

20

21

肝纤维化的无创诊断

现有的无创诊断指标对极早期、晚期的肝纤维化能够进行准确评价，对中间级别不能正确区分

Fibroscan是近期发展起来的无创诊断新技术

研究认为Fibroscan能准确区分肝硬化与肝硬化前的阶段

22

肝纤维化形成过程及防控环节

23

1、预防肝纤维化，保护肝细胞，祛除刺激因子；

2、抑制肝纤维化进展，主要通过抑制HSC的转化及细胞外基质的表达；

3、主要针对已经形成的纤维化，促进纤维的裂解、基质吸收，或靶向MFB，促进其坏死或凋亡。

24

抗纤维化药物分类

1、直接抗纤维化化合物，直接抑制纤维化基因表达及ECM合成；秋水