浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、治疗与预后及筛查关系的研究现状.pdfVIP

浅论p53与结肠直肠癌的发生、转移、

治疗与预后及筛查关系的研究现状

【摘要】p53是目前公认的重要抑癌基

因,在大肠癌中表达率较高，与大肠癌的发

生发展等各方面关系密切。本文阐述了p53

与大肠癌发生转移、治疗、预后和筛查关系

的研究现状。

【关键词】p53；大肠癌

结肠直肠癌是较常见和危害性较大的恶性

肿瘤之一，其发生发展和转归等是多基因参

与、多因素影响的复杂过程。目前，国内外

学者在大肠癌的研究方面做了大量工作，并

达成不少共识，但仍存在许多有待探讨的问

题。随着分子实验技术的普及，从分子水平

上系统地研究大肠癌，已成为研究的热点。

至今已发现众多基因的异常表达与大肠癌

关系密切，其中p53表达与大肠癌关系密切

且研究颇多，本文就此做一综述。

1p53概况

人类p53基因长度为20303碱基对，定

位于染色体，由11个外显子和10个内含子

组成［1］。转录成mRNA,编码由393个氨基

酸组成,是分子量为53KD的核酸蛋白。1979

年，Linzer和Levine用SV40抗T抗体的联

合免疫沉淀法从SV40转化的细胞提取物中

发现一种与T抗原存在的蛋白质，因其分子

量为53KD，故名P53。此后，在各种病毒、

化学诱导剂等因素引起的肿瘤中常发现有

P53蛋白异常表达，故p53基因一度被认为

是癌基因。但在随后研究细胞转化时发现体

内正常存在的p53基因即野生型p53有抑制

细胞癌变作用，而发生突变后的p53基因即

突变型p53则有促进细胞癌转化作用，从而

确认野生型p53基因是抗癌基因。对其认识

经历了肿瘤抗原、癌基因和抗癌基因三个阶

段。由于野生型P53蛋白的半衰期短，免疫

组化难以检测到，而突变型P53蛋白因其空

间构象改变，半衰期延长，用免疫组化法可

检出，因此，当组织中检测到P53蛋白的高

表达，则认为有p53基因的突变［2］。在约

50%人类肿瘤中可发现有p53基因的突变，

且见于多种类型的肿瘤细胞中［］。

2p53与大肠癌

2．1p53与大肠癌发生发展

早期Vogelstein［5］综合以往的报道，

认为大肠癌发生的一般模式为：正常上皮

增生性上皮腺瘤腺瘤癌变腺癌。从正

常上皮发展到增生性上皮，多有染色体DNA

的去甲基化；从上皮组织增生到腺瘤形成，

多有抑癌基因APc、Mcc的失活；从腺瘤到

癌变阶段，常发生、DCC、p53等基

因的缺失或突变，其中p53基因突变最为常

见［6］，突变率约在50%左右［7］，在此期

间，突变的p53基因在其他基因的协同作用

下，使DNA受损的细胞无限增殖，同时突变

的p53基因可直接或间接地影响细胞对凋亡

反应敏感性，从而利于细胞的异型增殖。即

进展期腺瘤转变为腺癌过程中，突变型p53

起了至关重要的作用。研究认为，在正常大

肠粘膜上皮及轻度不典型增生性腺瘤中，

p53表达阴性；随着组织不典型增生的加重，

逐渐出现p53阳性表达，到腺瘤癌变及早期

大肠癌阶段表达最高，提示p53基因突变主

要发生在腺瘤癌变晚期和大肠癌发生早期。

近来国内外学者对p53与大肠癌的发生

发展的关系有进一步的认识。Hoffman等［8］

发现野生型p53能抑制survivin转录。

Mirza等［9］亦发现野生型p53能抑制

survivin在mRNA和蛋白质水平上的表达。

而survivin是凋亡抑制蛋白家族成员，上

述结果提示突变的p53基因可能丧失了对

survivin基因表达的下调作用，细胞凋亡抑

制减弱，促使细胞异常增殖，两者共同作用，

诱导大肠癌的发生与发展。另外，付俊日

林等［10］发现突变型的P53蛋白能改变大

肠肿瘤局部的辅