原料药的有机合成和纯化.pptVIP

2.2萃取萃取是在互不相溶的两相之间分配系数的不同而使溶质得到纯化或浓缩的方法。萃取有有机溶剂萃取、双水相萃取、液膜萃取、反胶团萃取、超临界流体萃取等方式，化学制药中用的较多的是有机溶剂萃取和超临界流体萃取。萃取有物理萃取和化学萃取。物理萃取是溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡而分离。化学萃取是利用萃取剂与溶质之间的化学反应而使溶质在两相间分配不同而分离。04030102水相的pH对弱电解质分配系数具有显著影响。物理萃取中，弱酸性电解质的分配系数随pH值降低而增大；弱碱性电解质则相反。温度是影响分配系数和萃取速率的重要因素。无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度，有利于溶质向有机相中分配。乳化是水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相或水相中的现象。乳化一般是因为存在具有表面活性剂性质的物质。在萃取中应避免乳化现象的产生。2.3结晶/沉淀结晶是固体物质以晶体形态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。沉淀是溶质的溶解度降低生成固体凝聚物的过程。01结晶分离目标产物和杂质是依靠物质溶解度的差别或者杂质量较少而溶解在溶剂中不析出。02溶液结晶的方式有蒸发结晶、冷却结晶、盐析结晶、反应结晶、加压结晶、喷射结晶、冰析结晶等03蒸发结晶是蒸去溶剂而使溶质过饱和而析出。04冷却结晶是降低溶液温度使溶质溶解度降低而析出。01盐析结晶是往溶液中添加某种物质，它可较大程度地降低溶质在溶剂中的溶解度而导致结晶。包括加水、加溶解度小的溶剂、加盐等。02增大溶液过饱和度可提高成核速率和生长速率。过饱和度过大会造成：①成核速率过快，晶体微小，难以长大；②结晶生长速率过快，在晶体表面产生液泡，包裹杂质；③结晶壁容易产生晶垢。03冷却结晶时冷却速度不能太快，太快会生成大量微小晶体和包裹杂质等现象，影响产品质量。最终冷却温度不宜过低，否则杂质析出较多。影响产品质量。蒸发结晶时蒸发速度也不能过快。0401增大搅拌速度可提高结晶速度，但搅拌过快造成晶体的剪切破碎，影响晶体质量。02溶剂和pH值可影响产品的晶形，也会影响产品的收率和质量。03加晶种可改善晶体质量，高黏度物系由于不易产生晶核，一般需要加晶种。为产生需要的晶型，有时可以加晶种诱导结晶。晶种一般实在介稳区加入。04循环流速应在无洁净磨损破坏的范围内取较大的值，有分级功能时应保证分级功能的正常发挥。晶垢的产生严重影响结晶过程效率。结晶器器壁的不光滑易造成晶垢。结晶中应防止晶垢的产生或除去已产生的晶垢。杂质浓度控制在一定范围内，一般对目标产物的结晶无明显影响。杂质偏高时，可能会影响目标产物的溶解度而影响结晶，有时可能导致目标产物很难析出。杂质吸附在目标产物表面可能改变晶体的外部形态。如果杂质进入晶体的晶格中，会影响目标产物的理化性质和生物活性。原料药的有机合成和纯化2010.8概述化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得。01化学制药工业是整个制药工业的主体。012000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。0121品种多，更新快；质量要求严格；“三废”（废渣、废气、废液）多，且成份复杂，危害环境。生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；间歇式生产方式为主；原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；4365化学制药工业的特点：制药工艺要求原料易得、操作简便、反应时间短、收率高、产品纯度好、“三废”污染少。化学合成药的生产过程主要包括目标产物的合成和分离纯化两个方面。目标产物的合成应具有较高的反应选择性、较少的副反应、高收率以及合适的反应时间。影响有机合成的一般影响因素有：配料比、反应物的浓度和纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、搅拌状况和设备情况等。这些因素都或多或少地影响产物的收率、质量和反应时间。1.1反应物浓度一般来说，增加反应物的浓度，有助于加快反应速度。但有机反应一般存在副反应，有时增加反应物浓度也加速了副反应，所以因选择合适的反应物浓度。01太高的反应浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反应体系，可能影响反应体系的黏度等性质，从而影响反应体系的传质传热效果和反应速度；如果反应本身放热剧烈，则可能造成局部过热，反应不易控制或有明显的副反应。021.2反应配料比对于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5%~