人类疾病的生化和分子遗传学.pptVIP

临床表现：

高尿酸血症和高

尿酸尿症

痛风性关节炎

智力迟钝，大

脑瘫痪

舞蹈样动作，

自残行为家族性高胆固醇血症（FH）*01040203遗传方式：常染色体显性遗传病，发病率：1/500临床特点：血清胆固醇增高（300~600mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（＞200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷1、胆固醇调节*正常人——LDL受体与LDL颗粒结合→内在化→LDL颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇→细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：HMG-CoA还原酶↓↓，胆固醇合成↓胆固醇酯化和储存增加LDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少*人类疾病的生化和分子遗传学

先天性代谢病*本章内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。氨基酸代谢病：白化病PKU糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症一、“先天代谢缺陷”概念提出*1908年，GarrodA在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：戊糖尿症白化病尿黑酸尿症胱氨酸尿症Garrod对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域123456尿黑酸尿症*BDACE临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘上腭出现兰色或黑色的色素斑，（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）退行性关节炎——褐黄病。眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀临床症状*除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。成人期：新生儿和儿童期：尿黑酸尿是唯一的特点；推测病因*代谢转化01正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→另一代谢产物→02不蓄积03尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa04↓05尿黑酸↑—//→另一代谢产物06↓07大量贮积，尿中排出08实验分析*尿黑酸患者服食尿黑酸→尿中定量排出01高蛋白饮食（含苯丙Aa、02色Aa）→内源性尿黑酸↑03受试者04正常人→服食尿黑酸→不排出05高蛋白饮食（含苯Aa、06色Aa）→无尿黑酸检出07证实病因——尿黑酸氧化酶缺乏*?假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。苯丙Aa↓苯丙Aa羟化酶酪Aa↓酪Aa氨基转移酶p-羟基苯丙酮酸↓p-羟基苯丙酮酸氧化酶尿黑酸↓尿黑酸氧化酶延胡索酸+乙酰乙酸尿黑酸症遗传学分析*尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。正常等位基因是未受累个体特异的酶产物所必需的，这是关于基因通过编码的酶施加其影响最初的线索。所以Garrod的工作预言了“一个基因一种酶”的假说。二、先天代谢缺陷产生机制酶活性异常的遗传基础*调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。代谢异常机理*GeneABBCC/DtranscribtionmRNAtranslatinEnzymeS(底物）A↑B↑C↑D↓EF代谢旁路开放二、先天代谢缺陷代表疾病*氨基酸代谢病：PKU白化病糖代谢病：半乳糖血症糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症苯丙酮尿症*发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位：PAH基因12q24.1全长90Kb，13个外显子，12个内含子。目前已发现近200种错义突变