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基于药物基因组学的急性缺血性卒中个体化抗栓治疗进展2024（全文）

卒中是我国第一致残性疾病，其中缺血性卒中约占全部卒中的85%，且具

有高复发率的特点，约有5.7%首次发病的缺血性卒中患者在12个月之内

出现复发，对个人、家庭和社会经济都构成了巨大负担。因此，规范缺血

性卒中的二级预至关重要。目前缺血性卒中二级预的切入点主要是针

对病因、发病机制以及危险因素进行干预，如抗血小板、抗凝药物的使用，

对血压、血糖、血脂、Hey水平等的管理，以及建立良好的生活习惯等。

但临床研究发现，尽管接受了积极、规范的二级预治疗，患者仍有残余

卒中复发风险，其中部分原因是患者对二级预药物的反应存在个体差异。

随着基因组、转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组学整合的多组学研究

的发展，药物基因组学也得到了快速发展。药物基因组学被用于辅助研究

基因对药物安全性和有效性的影响，基因组技术的扩展和应用有利于促进

新型药物的研发，同时可辅助临床医师为患者制定个体化药物方案，以达

到最大疗效和最小毒性的目的。从临床角度来看，药物基因组学将有助于

摆脱,一种药物或一种剂量适合所有人“的策略，转向更个体化的药物治

疗方案。本文探讨了基于药物基因组学的急性缺血性卒中个体化抗栓治疗

的研究进展。

1抗血小板药物的基因组学研究

2013年发布的CHANCE研究为氯毗格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗

急性轻型缺血性卒中或TIA提供了循证医学证据。虽然CHANCE研究证

实了短程（21d）双联抗血小板治疗较阿司匹林单药治疗可更有效地预

卒中复发，但CHANCE研究的试验组（双联抗血小板治疗）90d卒中再

发率仍然达到了8.6%02018年发表的POINT研究尝试通过增加氯毗格

雷首日负荷量（600mg）和延长双联抗血小板治疗的时间（90d）来获

得更多临床获益，并成功在欧美人群中证实了CHANCE研究的结果，但

由于该研究强化了双联抗血小板药物使用方案，试验组的出血风险较对照

组增高。这表明使用更高剂量氯毗格雷很难带来更大的临床获益，且临床

医师需要权衡出血和血栓形成事件的风险。

氯毗格雷作为临床上应用最广泛的血小板P2Y12受体拮抗剂，需要在肝

脏通过细胞色素P450代谢后成为具有抗血小板聚集的活性物质。基因变

异对氯毗格雷的安全性和有效性的影响已经得到了较广泛的研究，有多项

研究阐述ABCB1基因、CES1基因、PON1基因和F2R基因等基因多态

性与氯毗格雷临床效果的关系。参与氯毗格雷代谢最主要的酶是CYP2C19,

其水平变化可导致氯毗格雷活性代谢物水平的变化，进而影响氯毗格雷的

安全性和有效性。药物基因变异联盟目前定义了超过35个CYP2C19等

位基因单倍型，主要有以下几种类型:功能正常（如CYP2C19*1X功能

降低（如CYP2C19*9X功能缺失（如CYP2C19*2和CYP2C19*3）以

及功能增加（如CYP2C19*17X携带CYP2C19*2或CYP2C19*3等位基

因的个体CYP2C19酶功能下降，体内氯毗格雷活性代谢物水平降低，血

小板反应性高，导致使用氯毗格雷进行抗血小板治疗的患者缺血风险增加,

而携带CYP2C19*17功能增强等位基因的患者对氯毗格雷的反应较好，但

出血风险较高。CHANCE研究的亚组分析发现，中国人群中CYP2C19功

能缺失等位基因携带率高达58%,此外还有研究发现约有30%的白色人

种、40%的非裔美国人携带有CYP2C19*2等位基因。CHANCE研究的亚

组分析还发现，在CYP2C19LOF等位基因携带者中，双联抗血小板相比

阿司匹林单药抗血小板并未显示出优效性，由此弓|发了对氯毗格雷的低反

应性可能降低双联抗血小板在总体人群中临床获益的猜测。因此，寻找一

种不受代谢酶影响的抗血小板药物以降低由药物基因多样性引起的药物

抵抗，进而获得更大临床获益成为研究的热点。

替格瑞洛是可逆的P2Y12受体拮抗剂，不需要经过肝酶代谢获得活性，

因此基因抵抗风险较低。2017年发布的PRINCE研究共纳入675例患者，

随机分配至氯毗格雷联合阿司匹林治疗组或替格瑞洛联合阿司匹林治疗

组，以血小板高反应性(HOPR)患者比例作为有效性指标。研究结果显

示，替格瑞洛较氯毗格雷可显著降低HOPR患者的12.5%vs29.7%,

RR040,95%CI028~056,P0001X2023年CHANCE-2研究结

果