[医学]病理生理学课件-凋亡.pptVIP

*******************细胞凋亡的病理生理学凋亡的定义程序性细胞死亡(PCD)受基因控制有序的细胞自我毁灭过程凋亡的意义和作用维持组织平衡清除衰老或受损的细胞，维持组织的正常结构和功能。防止肿瘤发生消除突变或异常增殖的细胞，抑制肿瘤的发生和发展。免疫调节凋亡在免疫系统中发挥重要作用，例如清除自身免疫反应的细胞。正常细胞凋亡的特点1生理性过程正常细胞发育和组织稳态的一部分。2能量依赖需要细胞自身能量来完成凋亡过程。3基因调控由一系列基因控制，包括凋亡相关基因。细胞凋亡的形态学特点细胞体积缩小细胞体积缩小，细胞质浓缩，细胞器排列紧密。染色质浓缩染色质浓缩并聚集在核膜周围，形成特征性的“凋亡小体”。细胞核碎裂细胞核发生碎裂，形成核小体碎片。细胞膜起泡细胞膜起泡，形成凋亡小体。凋亡程序的主要阶段1执行阶段细胞器降解，形成凋亡小体2启动阶段细胞接收凋亡信号，激活凋亡蛋白3识别阶段细胞识别死亡信号，启动凋亡程序细胞核的变化染色质浓缩凋亡过程中，细胞核中的染色质会发生浓缩，形成致密的团块。核膜断裂核膜会发生断裂，导致染色质释放到细胞质中。DNA片段化细胞核中的DNA会被切割成大小一致的片段，形成“DNA梯状”现象。细胞质的变化细胞器聚集细胞器，如线粒体和内质网，会发生聚集现象，形成致密的结构。细胞骨架解体细胞骨架，包括微管和微丝，会发生解聚，导致细胞形态发生改变。细胞膜的变化1磷脂酰丝氨酸外翻细胞凋亡时，磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧翻转到外侧，暴露在细胞表面，可以被吞噬细胞识别。2膜通透性增加细胞膜通透性增加，允许一些小的分子和离子进出细胞，导致细胞内环境改变，最终导致细胞死亡。3形成凋亡小体细胞膜在凋亡过程中会断裂，形成小的膜结合片段，称为凋亡小体，被吞噬细胞吞噬。凋亡小体的形成凋亡细胞发生一系列形态学变化，包括细胞皱缩、染色质浓缩、核碎裂，最终形成凋亡小体。凋亡小体是由质膜包被的细胞碎片，包含核片段、细胞器和细胞质残留物。凋亡小体可以被邻近的细胞吞噬，避免引起炎症反应。凋亡程序的调控机制死亡受体途径通过细胞表面死亡受体启动的凋亡过程，例如TNF受体家族。线粒体途径线粒体释放细胞色素C，启动下游的凋亡级联反应。内质网应激途径内质网应激导致的凋亡信号通路，涉及钙离子失衡和蛋白折叠错误。死亡受体途径死亡受体细胞表面受体，如肿瘤坏死因子受体(TNFR)和Fas受体。信号转导死亡受体激活后，启动下游信号通路，最终导致细胞凋亡。级联反应涉及一系列蛋白质的相互作用和激活，最终激活执行凋亡的效应分子。线粒体途径线粒体膜通透性改变线粒体膜通透性增加，导致细胞色素C释放到细胞质中。凋亡蛋白酶激活细胞色素C与凋亡蛋白酶激活因子（Apaf-1）结合，形成凋亡体，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族。Caspase级联反应Caspase激活后，启动一系列的级联反应，最终导致细胞凋亡。内质网应激途径未折叠蛋白反应内质网应激会导致未折叠蛋白积聚，触发未折叠蛋白反应(UPR)信号通路。胱天蛋白酶激活UPR的持续激活最终会导致胱天蛋白酶的激活，从而启动细胞凋亡。钙离子释放内质网应激会导致钙离子释放，从而激活一些凋亡信号通路，最终导致细胞凋亡。死亡受体的结构和功能结构死亡受体是一种跨膜蛋白，具有胞外域、跨膜域和胞内域。胞外域与配体结合，胞内域包含死亡结构域（DD），与其他蛋白相互作用。功能死亡受体激活后，启动细胞凋亡信号通路，导致细胞死亡。这些受体在免疫系统中发挥重要作用，清除受感染或受损的细胞。死亡受体信号转导通路1配体结合死亡受体与相应的配体结合，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）或Fas配体。2死亡域聚集死亡受体胞内死亡域聚集，形成死亡诱导信号复合物（DISC）。3Caspase-8激活DISC招募并激活Caspase-8，启动下游的凋亡级联反应。4凋亡执行Caspase-8激活其他Caspase，最终导致细胞凋亡的执行。抑癌基因p53在凋亡中的作用1肿瘤抑制基因p53基因被誉为“基因组的守护者”，是人体中重要的抑癌基因，在细胞周期调控和凋亡过程中发挥关键作用。2DNA损伤的监控当细胞受到DNA损伤时，p53基因被激活，监控并修复损伤，如果修复失败，则诱导细胞凋亡，防止突变细胞无限增殖。3凋亡信号通路p53基因通过调控一系列下游靶基因的表达，参与多种凋亡信号通路，如死亡受体途径和线粒体途径，最终导致细胞死亡。凋亡相关基因的表达促凋亡基因如Bax、Bak、Bid等