新药人体耐受性试验须注意事项.pptVIP

浅谈新药人体耐受性试验

须关注的事项;新药临床试验的分期;Ⅰ期临床试验设计与实施;人体耐受性试验研究目的;关注人体耐受性试验研究的意义;耐受性试验中须关注的事项;参照指导原那么来建立入选和排除标准；

男女各半?

男科和妇科用药特殊处理。;国外多项选择择男性作为受试者，原因可能如下：

女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入；

女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反响，有可能在女性患者中较易出现；

如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，那么女性作为受试者也不适宜参加。;农民或民工

偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原那么?其代表性又如何?;当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；

耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；

烧伤患者

某些高血压、心律失常、精神科的患者

在正常人试验的根底上实施?;按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例；

试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。;原那么是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反响出现的剂量；

从最小剂量到最大剂量之间设假设干〔3-7〕组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，那么受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。;耐受性试验中须关注的事项;有同样药临床耐受性试验参考〔国外文献〕，取其起始量1/2作为起始剂量；

有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；

同类药临床治疗量的1/10。;改进Blachwell法(考虑平安性)：

两种动物急毒试验LD50的1/600

两种动物长毒的有毒量的1/60

以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案

Dollry法(考虑有效性〕：

最敏感动物最小有效量的1/50-1/100

改进Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：

小鼠急毒LD10的1/100

或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30

变化幅度太大，难取适宜的值;

NOAEL(noobservedadverseeffectlevel)：

相关动物研究得到的无明显不良反响最高剂量

换算系数：

依据体外表积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例

HED(humanequivalentdose)：成人等效剂量的1/10

MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：

临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量

SF(safetyfactor)

根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为平安系数。

将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最适宜动物得到的HED除以SF得出MRSD;确定起始剂量应注意的问题〔1〕;确定起始剂量应注意的问题〔2〕;耐受性试验中须关注的事项;同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量；

动物长期毒性试验中引起中毒病症，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；

动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；

最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；;不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量

也应注意选择相关的适应症参考

;耐受性试验中须关注的事项;在剂量递增过程中出现了以下不良反响，虽未到达规定的最大剂量，亦应终止试验。

剂量递增过程中出现严重不良反响〔影响正常工作学习，生活等〕

半数受试者〔如3/6,4/8〕出现轻度不良反响

抗癌药半数〔如3/6,4/8〕出现较重的不良反响

在到达最大剂量时，虽无不良反响，亦应终止试验。;;;;生命指征、临床病症体征及不良事件应处于监护状态下，观察24～48小时。

个别药物可观察2～5天，应根据药物代谢的规律制定详细的观察时点，出现不良反响者应追踪随访，直到恢复。

试验前和服药24、72小时临床和实验室指标。必要时，7～10天对某些指标进行复查。;耐受性试验中须关注的事项;剂量递增的根本原那么;决定剂量递增的相关因素〔1〕;决定剂量递增的相关因素〔2〕;决定剂量递增的相关因素〔3〕;(1)费氏递增法(改进Fibonacci法):

特点：开始递增快，以后按+1/3递增。

即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%，……以后均按+1/3递增

(2)定