Wntβ‑catenin信号通路中散乱蛋白在消化系统肿瘤中的研究进展.pdfVIP

Wntβ‑catenin信号通路中散乱蛋白在消化系统肿瘤

中的研究进展

【摘要】Wnt信号通路分为经典通路和非经典通路，其对生物的发育、组织再生

及细胞增殖等发挥着关键作用。散乱蛋白（dishevelled）作为Wnt/β-cateni

n信号通路的核心蛋白，可以促进经典Wnt通路的激活，调控Wnt通路的分支。

新近研究发现散乱蛋白在消化系统肿瘤中异常表达。本文将对散乱蛋白在食管鳞

状细胞癌、胃癌、结直肠癌中的表达、潜在作用机制及其病理意义进行综述，并

探讨其在消化系统肿瘤中的诊断、治疗及预后价值。

根据全球癌症负担数据（Globocan2020）统计，我国消化系统癌症病死率

的年龄标准化比率仍居高位［1］。癌症是受多方面多因素影响的复杂疾病，具

有增殖速度失控、克隆性异常增生、浸润周围组织及器官等特点，多种途径和分

子靶点参与了癌症的发生发展［2］。

新的研究资料表明，Wnt信号通路影响肿瘤的表型塑造［3］、肿瘤细胞的

干性维持［4］、上皮间质转换［5］、免疫微环境调节、转移和增殖［6］以及

治疗［7］。Wnt信号通路有多种细胞内信号调节介质，散乱蛋白（dishevelled，

DVL）作为其中一员在Wnt信号传递中发挥着重要作用。现有研究表明，DVL在

大多数肿瘤中的表达水平都有所升高［8-9］，这表明它可能具有致癌作用。此

外，DVL还参与调节肿瘤细胞的迁移、侵袭、增殖、存活和凋亡等相关生物学行

为［8-10］，同时DVL在肿瘤中还具有一定的诊断和预后价值［11-12］。

本文将系统性阐述DVL和Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路的组

成成分、作用机制，以及DVL通过Wnt/β-catenin信号通路在消化系统肿瘤中

的表达情况、潜在分子机制及其病理意义。并将DVL在消化系统肿瘤中作为诊断

和预后生物标志物的潜力、针对DVL的治疗药物和化疗药物耐药性的作用进行综

述，以期为消化系统肿瘤的诊治提供参考依据。

一、Wnt/β-catenin信号通路

Wnt基因最初来源于小鼠乳腺癌中的整合酶1（integrase1）和果蝇的无翅

基因（winglessgene）。由于二者功能相似，研究人员将这两个术语组合为Wn

t基因［13］，由此发现了Wnt信号通路，该通路包括经典通路和非经典通路。

经典Wnt通路也称Wnt/β-catenin通路，包含4个片段：细胞外信号片段、膜

片段、细胞质片段和核片段。细胞外信号主要由Wnt蛋白介导，包括Wnt3a、Wn

t1和Wnt5a［14］。在没有Wnt蛋白的情况下，Wnt的跨膜受体卷曲蛋白（friz

zled，Fzd）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（low-densitylipoproteinre

ceptor-relatedprotein5/6，LRP5/6）分别位于细胞膜上。在细胞质中，由

结肠腺瘤性息肉病（adenomatouspolyposiscoli，APC）蛋白、轴蛋白（axin）、

酪蛋白激酶1（caseinkinase1，CK1）和糖原合酶激酶-3β（glycogensynt

hasekinase-3β，GSK-3β）组成的破坏复合物通过CK1和GSK-3β依次磷

酸化β-catenin并使其降解，导致β-catenin无法转录至细胞核，从而抑制

了靶基因的转录［15］。在激活的经典通路中，自分泌或旁分泌产生的Wnt配体

通过与细胞膜上的Fzd受体和与其相应的LRP5/6共受体相结合，并通过招募细

胞质中的DVL蛋白和阻止Axin/GSK-3β/APC破坏复合物的形成，从而抑制β-

catenin的降解，导致β-catenin在细胞质中积累［16］。继而细胞质内的β

-catenin经过质-核穿梭转入细胞核内与T细胞因子/淋巴增强子结合因子（T

-cellfactor/lymphoidenhancer-bindingfactor，TCF/LEF）相互作用，激

活下游的靶基因（图1），β-catenin质-核穿梭也称β-catenin的核转位，

是Wnt/β-catenin通路激活的重要特征［17-18］。此外，Wnt通路还可以依

靠其他分子来调节下游通路，这些通路被称为Wnt非经典信号通路，Wnt非经典

信号通路不依赖β-catenin和TCF/LEF，例如Wnt/Ca2+通路和非经典Wnt/平面

细胞极性