外源性化学物的致突变作用.pptVIP

姐妹染色体交换技术程序外DNA合成也称非程序性DNA合成：当DNA受损伤时，发生在S期半保留DNA程序合成之外的DNA合成染色体数目异常3倍体检测手段：核型检查，用普通光学显微镜，遗传学手段就可以STEP1STEP2STEP3STEP4转基因鼠：转入鼠一个含有转录起始位点，5`非翻译区，翻译起始密码子，终止密码子，3`非翻译区和一个PolyA的基因序列方法：1原核显微注射法（受精卵直径70μm照射器0.75μm)2逆转录病毒感染法3胚胎干细胞法新技术新技术荧光原位杂交（FISH）1光修复3切除修复（糖基化酶，插入酶，聚合酶，连接酶）2适应性修复4修复后修复5SOS修复七、机体对突变的作用：1修复突变外源性化学物的致突变作用遗传物质的结构和功能遗传损伤的分类遗传毒性的形成机制突变的后果机体对突变的作用：突变的遗传学终点基因突变的分类和检测致突变实验的组合实验抗突变研究的进展本次课程的主要内容一、遗传物质的结构和功能DNA，基因和染色体的关系遗传法则染色体的基本结构：DNA的复制：是遗传物质的自我复制，属于半保留复制，其中只有一个母板才能进行复制基因、染色体与DNA多基因家族4中断基因：一个蛋白质的基因组成是由许多不连续的基因外显子组成5非重复序列1中度重复序列2高度重复序列—卫星DNA3真核生物染色体的特点mRNA与遗传密码01tRNA的结构和功能02核糖体03蛋白质的合成突变的物质基础突变的概念：突变一般情况对机体是有害的基因组与基因组计划：人类只有一个基因组，大约有５－１０万个基因。人类基因组计划是美国科学家于１９８５年率先提出的，旨在阐明人类基因组３０亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使人类第一次在分子水平上全面地认识自我。计划于１９９０年正式启动1999年，中国获准加入人类基因组计划，承担1%也就是３号染色体上的３０００万个碱基对的测序任务，成为参与这一计划的惟一发展中国家。总召集人:杨焕明南方组:陈竺,北方组:强伯勤01突变与癌变二次突变学说突变与癌变的相关性大部分在核内，分布为染色体010203小部分在核外细胞器上如：线粒体DNA，无内含子，是自由基攻击的重点共同点：都受到膜的保护，因此只有具有膜通透性或代谢为可以通透膜的物质才具有遗传毒性遗传物质的分布33染色体数目的异常211基因突变染色体畸变54DNA损伤诱重组效应二、遗传损伤的分类1.基因突变（1）单点突变和多点突变：转换和颠换（2）移码突变（3）基因的大片段损伤：也称基因重排（4）同义、错义和无义突变（5）正向突变和回复突变：野生型突变型（6）其他类型的突变：例如发生在内含子或调节基因编码上的突变（如启动子）正向突变反向突变2染色体畸变概念：由于染色体或染色单体发生断裂，造成染色体或单体的缺失、重排，而出现的染色体或染色单体结构异常，也称为染色体结构畸变如果一条染色体畸变称为结构杂合体如果一队同源染色体产生了相同的结构变异，称为结构纯合体一般情况下，物质只能诱发DNA单链断裂（1）断裂（2）断片或微小的缺失（3）倒位（4）形成无着丝粒染色体环（5）插入和重复（6）易位（7）着丝粒融合发生的染色体的畸变（8）其他情况21染色体数目的异常多倍体或单倍体DNA损伤包括是制DNA分子中一级结构中的碱基、脱氧核糖和磷酸的改变二级或三级结构及其构象动态变化的异常其中以（1）中的碱基改变最常见，也最严重诱重组效应同源DNA序列之间的遗传重组是减数分裂的一部分，并对构成群体的遗传变异是必需的，发生在形成配子的过程中直接以DNA为靶的损伤机制不以DNA为靶的损伤机制三、遗传毒性的形成机制1外源性化学物对DNA的直接攻击，如烷化剂，可以非特异的攻击DNA平面大分子嵌入DNA链造成的突变碱基取代；很多抗癌药物的原理；5-FU化学物对碱基的化学结构的改变和破坏。01030204机制研究：碱基损伤对DNA三级结构产生影响，DNA螺旋破坏与基因中蛋白质共价结合，特别是与组蛋白共价结合DNA加合物的形成 氧化损伤使DNA结构断裂01020304机制研究DNA链的损伤对纺锤体的毒作用改变体内微量元素的分布，从而影响DNA的合成和修复；如铅的遗传毒性对DNA修复的酶的作用（MGMT和PARP）外源性物质对GJIC的影响，1是直接影响GJIC的功能，二是通过影响细胞的信使影响GJIC定