人类线粒体DNA与疾病.pptVIP

mtDNA容易为各种伤害性刺激所损伤，其中主要包括线粒体内源性产生的能量代谢副产品-活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）。一般认为mtDNA的自发突变率远较核DNA高（约10-20倍）。同一个体不同组织细胞中随年龄老化和不同疾病状态的mtDNA散发性突变不断发生并累积（体细胞突变）。03不同人类群体之间及同一种群内不同个体之间mtDNA的高度多态性（可遗传变异）；02高突变率的后效：01与mtDNA变异相关的疾病被称为线粒体病（mitochondriopathy）。mtDNA变异与多种不同疾病包括AD、急性心肌梗死、双相精神障碍、拉贝氏遗传性视神经病、听力受损、PD、中风和Wolfram综合征（尿崩症，糖尿病，视神经萎缩和耳聋）相关联。Leber氏遗传性视神经病(Leber’shereditaryopticneuropathy,LHON)1988年Wallace等在LHON家系中鉴定出mtDNA11778G→A“线粒体病”线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochondrialencephalopathywithlacticacidosisandstrokelikespells,MELAS)01由位于mtDNA编码的tRNA之一UUR基因上3243G→A引发02010203线粒体耳聋mtDNA编码的12SrRNA基因上的T961C、C1494T和A1555G等被证实能够引发氨基糖苷类诱导性耳聋或非综合症耳聋。A3243G也能够导致母系遗传糖尿病伴耳聋综合征(MIDD)发生。肿瘤04帕金森氏病(Parkinson’Sdisease，PD)03阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease，AD)02心血管相关代谢性疾病01mtDNA多态性与复杂疾病复杂性状疾病（complexdiseases）为两个或两个以上遗传基因与环境因素共同作用而引起的疾病，也称多基因病（polygenicdisease），包括先天畸形和人类常见病两大类。易感基因（susceptibilitygene）被用来描述复杂性状疾病发生的风险（可能性）；多个易感基因联合发挥共显性效应而决定着个体对疾病的遗传易感性。根据相对风险贡献大小分为三大类：01少数对表型影响较大的主基因（majorgene）；03对主基因效应有微小促进或阻抑作用的修饰基因（modifinergene）。02数量较多而对表型影响小的微效基因（minorgene）心血管相关代谢性疾病2004年：糖尿病并发症的4大分子途径及其最终所致并发症的氧化应激学说，再次掀起了糖尿病与线粒体相关研究的热潮。SloopKW,MichaelMD,etc.Hepaticandglucagon-likepeptide-1-mediatedreversalofdiabetesbyglucagonreceptorantisenseoligonucleotideinhibitors.JClinInvest.2004;113(11):1571-81.阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)AAD是一种以进行性认知功能障碍和记忆损伤为主的神经退行性疾病。线粒体功能障碍在AD中占主导地位。将AD病人及正常人的线粒体分别注入人SH-SY5Y细胞（ρ0细胞）形成转线粒体细胞(cybrids)，结果ADcybrids细胞中ETC复合物IV的活性较正常对照下降52%。BAD是两种因素交互作用的结果：线粒体功能受损导致ROS产出上升，发生增强的氧化应激反应，而氧应激又加剧对mtDNA及线粒体功能的损伤。PD是常见的神经变性疾病，65岁以上的老年人患病率大约为1％，其病因尚未完全了解。Walt等：对609例PD白人患者和340例正常对照者的比较发现10398G对PD具有保护效应。ChenCM等：70岁以上的台湾人中具有9055G—10398A—13708G单体型的老人对PD具有显著易感性。?mtSNP10398G使得电子传递链复合物Ⅰ中脱氢辅酶3(ND3)C末端苏氨酸→丙氨酸。帕金森氏病（Parkinson’Sdisease，PD）随着对mtDNA研究的不断拓展，发现早期所揭示的许多导致“线粒体病”的mtDNA突变实际上是某些特定单体型的特征遗传多态性*。这提示不同人群可能具有罹患特定疾病的不同风险。QPKongetc.UpdatingtheEastAsianmtDNAPhylogeny:APrerequ