医药行业研究·创新药系列：DLL3，SCLC领域高潜力靶点.pdfVIP

核核心观点及摘要心观点及摘要

DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点。它作为Notch信号通路重要配体，在正常组织表达受限，在小细胞肺癌、黑色素瘤

等神经内分泌肿瘤细胞表面却高度富集，为靶向治疗提供可能。小细胞肺癌极具侵袭性，预后不佳，传统治疗手段有限，一

线用免疫+铂基化疗，二线仅拓扑替康获批多年。虽艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T曾折戟，但2024年AMG757成功

获批上市，再鼎/宜联相关产品初显锋芒，信达生物IBI3009获批临床，再度掀起DLL3靶点研发热潮，有望为肿瘤患者

带来新曙光。

DLL3是肿瘤治疗的理想靶点。DLL3是Notch信号通路的重要配体，在正常组织中，DLL3表达量低且多局限于细胞质；而

在多种肿瘤细胞中，如约80%-96%的小细胞肺癌细胞、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列

腺癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使其成为一个理想的肿瘤治疗靶点。

小细胞肺癌侵袭性强，预后差。小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断的13%–15%。

被诊断为小细胞肺癌的患者预后差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。大多数患者无法通过现有的治疗

手段实现长期疾病控制。目前小细胞肺癌的一线SOC治疗是以免疫+铂基化疗为主，拓扑替康是20多年来唯一被批准用于SCLC

二线治疗的药物。

DLL3是SCLC领域高潜力靶点。2016-2020年以来，艾伯维首个DLL3ADC药物Rova-T在SCLC多个临床研究的失败，使得DLL3靶向

药物用于SCLC蒙上阴影。2024年以来，又因AMG757（DLL3/CD3）的研究成功及获批上市再次激发该靶点的研发热情。近期，

再鼎/宜联的DLL3ADC初步数据惊艳，引发该靶点在ADC应用的再探索。信达生物IBI3009（DLL3ADC）也于近期获批临床。

相关公司：小细胞肺癌侵袭性强，预后差，是重要的肿瘤创新药市场，存在巨大未满足临床需求。我们看好国内企业在小细

胞肺癌领域突破，看好信达生物、再鼎医药等公司。

风险提示：审评不及预期风险，行业政策风险，研发不及预期风险，审批不及预期风险，销售不及预期风险，市场竞争加剧

风险

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DLL3：SCLC领域高潜力靶点

DLL3：SCLC领域高潜力靶点

DLL3视为SCLC领域高潜力靶点

DLL3结构：DLL3是一种I型跨膜蛋白，包含一个跨膜结构域，N端胞外结构域，一个短的C端胞质尾部。DLL3蛋白由619个氨

基酸组成，其特征是胞外区域由一个由40个氨基酸组成的N端保守DSL结构域、6个EGF样重复序列组成，其中，DSL结构域在

配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构。ASCLE1是DLL3的转录因子;DLL3是一种抑制性Notch通路配体，在小

细胞肺癌中高度上调。Notch信号在神经内分泌肿瘤生长过程中下调，并被DLL3抑制。

在高达85%的人类SCLC中，DLL3在症细胞膜中过表达，但在正常组织中以低水平表达或局限于细胞质，这一事实使其成为免

疫治疗靶向策略的有吸引力的靶点。

表：DLL3信号通路

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数据来源：公司公告、中信建投

DLL3：SCLC领域高潜力靶点

DLL3视为SCLC领域高潜力靶点

DLL3与小细胞癌：DLL3是唯一非经典的只参与顺式抑制的配体，在Notch信号传导中发挥关键作用。Notch信号通路积极参与

了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药。DLL3作为Notch信号通路的一个配体，

其在SCLC细胞中的高表达与细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强有关。在SCLC中，高表达DLL3可抑制Notch信号通路促进肿瘤

细胞的生长，而低表达DLL3可阻止Notch/DLL相互作用的横向抑制。

由于DLL3