全面看待氯吡格雷.pptVIP

效应具有剂量及时间依耐性,不受血透影响氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(抑制5?MADP诱导的聚集率50%,出血时间为基线的1.5-2倍)活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活停药5天血小板聚集功能恢复氯吡格雷：药效动力学特性75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20DAY7DAY28氯吡格雷安慰剂10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060Mean%Inhibition血小板聚集抑制噻氯吡啶日本一项针对75岁以下或体重超过50kg的非心源性缺血性卒中患者开展了一项COMPASS研究，结果显示75mg氯吡格雷二级预防的出血安全性并不差于50mg。2012年日本COMPASS研究证实：75mg氯吡格雷安全性良好治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平(n=9)0123456-20-100102030405060Mean%Inhibition(+/-SEM)7氯吡格雷停药天数血小板聚集抑制率停药后无反跳效应！75mg维持量:抑制血小板聚集80%（2-10天)300mg负荷量：30min起效(ADP诱导的聚集抑制），5小时抑制达80%,持续24小时.停药后：血小板抑制(27%)持续7天出血时间：负荷量后2h延长，d3达1.6倍基线，d3-10稳定于2.1倍连续用药12周：血小板抑制42.9?11.6%,BT（0.7~1.4倍基线）负荷量维持量给药方案氯吡格雷药理学特性影响氯吡格雷抗血小板效应的因素提要血小板反应存在多样性分布

——各种治疗均存在反应的多样性Δ5μMADP-诱导的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数低反应者缺血性事件率更高?高反应者出血风险更高?血小板反应多样性的可能机制AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.BhattDL.JAmerCollCardiol2004细胞因素COX-1抑制不充分（ASA）COX-2mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素依从性差剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性血小板反应多样性氯吡格雷的反应多样性－多因素共同作用ADP受体(P2RY12)各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢氯吡格雷活性代谢产物生成减少血小板聚集率?心血管事件率?ABCB1调控药物吸收分布肝脏细胞色素P450代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75荟萃分析：在PCI或非PCI治疗的ACS患者，CYP2C19功能下降与氯吡格雷治疗后发生不良临床结局相关CUREACTIVE遗传学研究：2010年ESC揭晓的必威体育精装版证据在近6000例ACS和房颤的患者中，CYP2C19功能下降的慢代谢型患者，与功能正常的代谢型患者相比，随访12个月的复合疗效终点事件率是无差异的；不同代谢类型的患者，出血风险等安全性终点事件率也无差别以上结果提示：CYP2C19遗传多态性与患者接受氯吡格雷治疗后的临床预后没有必然的联系CYP2C19功能缺失型等位基因（LOF）携带者与非携带者相比，临床终点具有显著的统计学一致性：一级疗效终点(交互性P值=0.84),次级疗效终点(交互性P值=0.87)安全性终点(交互性P值=0.74)CYP2C19功能缺失型等位基因(LOF)：

携带者vs.非携带者，临床获益趋势是一致的显著的统计学异质性：一级疗效终点(P=0.02)，二级疗效终点(P=0.03).CYP2C19功能完整型等位基因(GOF)：

携带者vs.