肿瘤恶病质发病机制及其相关因素的研究进展.doc

肿瘤恶病质发病机制及其相关因素的研究进展

肿瘤恶病质(cancercachexia,CAC)是指肿瘤疾病状态下机体自身组织被消耗的不良现象。临床上以短期内体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害为特征的综合征。常见于各种恶性肿瘤患者，约有50％晚期肿瘤和80％终末期肿瘤尤其是消化道肿瘤患者发生恶病质，是导致患者死亡的主要原因之一。恶病质的发生机制很复杂，可能由代谢异常，宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子，及体内各种因子平衡失调、摄食减少等因素引起。目前还没有一个单一理论可以满意地解释恶病质状态。现就目前的相关研究作一综述。

1代谢异常

机体的代谢包括合成代谢和分解代谢。机体代谢异常，合成代谢减少，分解代谢加强，无效的能量利用升高（高代谢表现）是产生恶病质的主要原因。研究表明，实体癌患者体质量下降之前基础代谢率（BMR）就已升高并伴随体内儿茶酚胺升高，而非癌性营养不良者儿茶酚胺降低。

1．1糖类代谢异常糖类是机体可直接利用的能量，正常机体生命活动供能70﹪来自糖类，为有氧呼吸方式。肿瘤患者机体内的组织，或因同工酶的改变或因血管生成不良而缺氧，几乎全靠糖酵解供能，是一种低效产能方式，故肿瘤消耗大量的葡萄糖。它的主要表现为葡萄糖生成增加和外周组织利用葡萄糖障碍。研究发现乳酸和生糖氨基酸的异生作用增加是肿瘤患者葡萄糖转化增加的最主要特征。也有学者认为，糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变,葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸(Gori)循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。研究表明60%的肿瘤患者存在糖耐量下降，Cori循环增加与机体体质量丧失之间存在明显关系[1]。正常情况下，Cori循环占20%供葡萄糖转化，而在恶病质的肿瘤患者中则增至50%，且可处理60%的乳酸[2]。

1．2脂肪代谢异常当正常人体摄取能量过多时，常被转化为脂肪储存。脂肪细胞中的三酰甘油是脂肪贮存的主要方式，而经水解三酰甘油成游离脂肪酸而进人血浆，给机体供能。同时个体又可将葡萄糖转化为脂肪酸,从而使脂肪酸的含量稳定。肿瘤患者一方面通过水解内源性脂肪（同时外源性三酰甘油水解则＜正常），使脂肪酸的浓度增加，而这些脂肪酸常以低氧化（无氧酵解）方式分解，或为肿瘤的生长提供必需的多不饱和脂肪酸：如亚油酸和花生四烯酸，故其转化率较高，即脂肪酸的消耗很快；另一方面不能利用葡萄糖转化为脂肪酸，以及体内脂蛋白脂酶（LPL）（LPL分解中性脂肪，是脂肪细胞从血中摄取脂肪酸所必需的酶）活性低下，该酶活性下降可使脂肪细胞摄取的脂肪酸减少，最终导致脂肪库消耗，使体质量下降出现恶病质。而TNF-a、PIF等细胞因子也通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性而抑制脂肪合成。同时肿瘤患者可释放特异因子-脂肪动员因子(1ipidmobilizingfactor，LMF)引起脂肪组中的三酰甘油水解，LMP是通过提高cAMP(腺苷酸环化酶)活性及增加其循环而实现的。其脂解过程可能受β3-肾上腺素能受体进行调节。脂解作用的增加使脂肪组织丢失，出现恶病质。

同时另一方面，游离脂肪酸中的W-3脂肪酸可抑制肿瘤内的环氧化酶的表达．从而降低肿瘤细胞的增殖，减少肿瘤新生血管，抑制AP-1和ras致癌基因的表达，诱导肿瘤细胞的分化，抑制bcl-2基因的表达，减少癌性恶病质的出现[3]。W-3、W-6脂肪酸在体外可选择性杀伤人乳腺癌、肺癌及前列腺癌细胞，对正常细胞则无杀伤作用。二十碳五烯酸(EPA)可通过抑制LMP脂肪动员因子(LMF)而抑制脂肪的脂解[4]。

1．3蛋白质代谢异常肿瘤患者蛋白质代谢异常，表现为蛋白质合成和分解增加、蛋白质转化率增加、血浆氨基酸谱异常、机体呈现负氮平衡。骨骼肌蛋白消耗增加是恶性肿瘤患者蛋白质代谢的特征，也是导致恶病质的主要原因。蛋白质丢失主要表现为骨骼肌萎缩、低蛋白血症以及对治疗措施耐受性降低。当癌症患者总合成和分解不变时，肌肉蛋白合成仅占总合成的8％，而健康人达53％。总合成未变是因为非骨骼肌蛋白合成升高所致，如肝脏合成癌相关蛋白。有研究表明，肿瘤患者血浆氨基酸谱异常，其中生糖氨基酸明显下降，在恶性肿瘤患者（乳癌、结肠癌、胰腺癌）血浆中精氨酸浓度明显下降，并和肿瘤的类型，进展分期，体质量下降与否都无关，故可以将精氨酸浓度下降作为肿瘤患者的特征表现，同时精氨酸的下降促进了恶病质的发生[5]。

2厌食

厌食是一种复杂的进食障碍、食欲丧失、营养摄取不足是恶性肿瘤患者常见的症状，同时还常伴有饱胀感、味觉改变、恶心、呕吐等症状。摄食是人类的基本活动，在人体下丘脑外侧区存在摄食中枢（feedingcenter）,而在腹内侧区存在饱中枢（satietycenter），并且后者可以抑制前者的活动。正常时二者相互制