肺癌耐药分子标志与个体性化疗.ppt

;肺癌耐药分子标志：药理遗传学和药理基因组学的研究表明与肺癌多药耐药相关的基因及其异常信号传导通路。

个体性化疗：根据肺癌患者药理遗传学和基因组学特点，采用特异和最佳的化疗药物方案，提高化疗疗效，尽量降低化疗副反应，最大延长患者生存期。;;以铂类药物为基础的联合化疗比单一化疗效果好，是中晚期肺癌一线治疗的‘金标准’;

紫杉醇、诺维本、多西紫杉醇、吉西他滨;

在过去三十年中，非小细胞肺癌的中位生存时间只延长了大约三个月;

中晚期非小细胞肺癌经验性化疗疗效停滞于平台期，致力于寻找各种敏感的化疗耐药分子标志和高效的耐药逆转剂具有广泛的应用前景。;

;Resistantcells;;耐药分类

()药理耐药（）：由机体对药物的影响所导致的耐药，如药物进入机体代谢增强或活化障碍、肿瘤血供不足，药物组织穿透力差，导致细胞有效??度降低。

()生化耐药（）：肿瘤细胞的遗传性及生化特性发生复杂的变化，致使细胞通过不同途径对药物产生耐药性。

()凋亡耐药（）：大部分抗肿瘤药物引起细胞死亡是通过细胞凋亡，而促凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将相应地导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。

()微环境耐药()：肿瘤细胞的存活和生长有赖于器官微环境，器官微环境可以通过调节不同耐药基因表达来影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。;;与肿瘤多药耐药性相关的转运体;“疏水真空清除模型”

（）

; 相关临床现象：表达水平高的正常组织器官发生的肿瘤中，检测到的基因的表达水平亦高，而且这种肿瘤在临床上往往对化疗药物也不敏感，即表现抗性。反之亦然。

证明：基因编码的的表达水平与肿瘤耐药相关。;是一种具有酶活性药物排出泵

（）

;的性质和功能

（）.?(端连接的糖基)??约。

（）分布：在正常细胞中：内膜系统，如内质网、高尔基体和运输囊泡膜等。在肿瘤细胞中：主要在细胞质膜上，少部分在细胞质中多靠近细胞核。

（）不仅可直接外排药物，负责药物的

胞内隔离，使药物不能与靶点结合，导致耐药性。的药物抗性：

·如对：蒽环素（）

生物碱()

表鬼臼毒素()

米托蒽醌();与：

相似：基本结构，转运功能，药物抗性

不同：:主要转运天然的和阳离子性

的疏水化合物

:主要转运阴离子性的化合物，

转运的药物常是与谷胱甘肽

和其他阴离子的缀含物，或

是与谷胱甘肽一起协同转运;基因表达增强是肺癌原发性耐药发生的早期标记物，也是肺癌耐药的主要机制，肺癌细胞在化疗药物诱导条件下的耐药表型改变都是为了抵抗化疗药物杀灭，保护自身生存。

徐萌.恶性肿瘤化疗及其对策.第一版.北京：军事医学科学出版社，..

，.，，():.;肿瘤细胞的机理的复杂性：

?耐药表型可因肿瘤类别和细胞分化阶段的

不同而异，甚至有明显差别；

?不同肿瘤对不同的化疗药物的反应和机理

不同；

?不同的肿瘤对同一种化疗药物的反应和机

理也可能不同。;耐药的肿瘤干细胞

肿瘤形成中经过多次突变形成肿瘤细胞的异质性，其中少量的细胞具有很强的增殖能力，被称为肿瘤干细胞（）。

肿瘤的发生是由于肿瘤干细胞的增殖,治疗的目的必须是确定和杀灭肿瘤干细胞，由于肿瘤干细胞的增殖能力有限，比肿瘤细胞对化疗药物更具耐药性,体内残余的耐药的肿瘤干细胞足以使肿瘤复发或转移。以肿瘤干细胞为靶向的治疗疗效更为显著。;MDR:

Themajorobstacletosuccessfulcancerchemotherapy;

支气管肺癌干细胞;;;;

;

;钙离子通道阻滞剂、环孢菌素、钙调蛋白抑制剂、抗疟药等；另外细胞因子、类固醇激素、单克隆抗体、免疫毒素、特异性双抗、反义寡聚核苷酸、结合白蛋白的药物都可逆转肿瘤的耐药性

目前研究最多的还是维拉帕米、环孢素及其衍生物

全身性应用逆转剂副作用较大，可产生心脏损害，诱发黄疸，免疫抑制

目前在临床应用受到很大的限制;标志物对照组组组加组;由于临床肺癌患者有原发性耐药以及体内肿瘤细胞耐药倍数较低，目前还没有一种逆转化疗多药耐药方法在临床广泛应用，主要原因有:

①现有