第八章 外源化合物致癌作用课件.ppt

第八章外源化合物致癌作用3、进展阶段?指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、免疫性能的改变等。?当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时，它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生长和恶性表型的发展，同时引起细胞代谢调节功能的改变，且逃避机体免疫监视等功能。第八章外源化合物致癌作用1.引发阶段（Initiation)2.促长阶段（Promotion)3.进展阶段（Progression)DNA损伤损伤固定遗传性状改变突变细胞在内、外因素的作用下，促进肿瘤细胞的分裂和增长突变细胞生长速度快侵袭性和转移能力强生化学和免疫性状改变进展阶段的主要特征?不可逆?伴随生长率和侵袭性的增加出现核型异常，核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变?有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变?进展的早期阶段对环境因素敏感?可见良性和/或恶性肿瘤?促展剂可促进细胞进入该阶段，但可能不是引发剂?可以发生自发的进展作用第八章外源化合物致癌作用第八章外源化合物致癌作用第二节化学致癌机制第八章外源化合物致癌作用化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。?遗传机制学派（genetictheory）：亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说、癌变的阶段学说?表观遗传机制学派（epigenetictheory）第八章外源化合物致癌作用第八章外源化合物致癌作用化学物致癌机理： (1)亲电子剂学说 (2)染色体异常学说 (3)癌基因学说(4)细胞异常增生、免疫抑制(5)癌变的表遗传学机制 (6)癌变的阶段学说指非基因序列改变所致基因表达水平变化:DNA甲基化/组蛋白修饰/染色质重塑/非编码RNA突变第八章外源化合物致癌作用代谢酶须在体内代谢活化（母体化合物）a.直接致癌物b.间接致癌物的活化代谢产物前致癌物→近致癌物→终致癌物第八章外源化合物致癌作用主要解毒物终致癌物亲电子代谢物第八章外源化合物致癌作用1971年Miller提出直接致癌物（directcarcinogen）间接致癌物终致癌物(ultimatecarcinogen)第八章外源化合物致癌作用亲电剂与生物大分子（如DNA）亲核物结合→形成加合物→DNA损伤→部分细胞恶性转化→肿瘤致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同特点：均为亲电子剂。第八章外源化合物致癌作用依据：1.大多数致癌物同时也是致突变物2.许多致癌物的致突变和致癌性质取决于它们是否转变为亲电子的代谢物3.DNA加合物的水平通常与致癌性和致突变性成正相关4.DNA和致癌物的相互作用可活化肿瘤基因DNA加合物可作为人类接触环境致癌物的生物标记物DNA加合物是引起肿瘤的直接原因之一第八章外源化合物致癌作用√对DNA损伤而引起肿瘤的遗传毒性机制√对DNA以外靶分子作用的非遗传毒性机制从本质上说，肿瘤是一种遗传物质改变导致的疾病，即“遗传病”大多数环境因素的致癌作用都是通过影响遗传基因作用的，肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果。第八章外源化合物致癌作用1920年Roreri提出恶性肿瘤细胞起源于一个染色体不平衡的细胞一个世纪前,两位德国科学家发现,染色体紊乱可能是癌症的直接成因,但这一发现没有得到应有的关注,因为科学界的主流观点认为,基因突变才是引起癌症的真正原因,染色体紊乱只是癌症发生的结果。随着检测技术的进步,越来越多的发现和证据与主流理论背道而驰。致癌剂的实际作用是导致非整倍化染色体的改变方式只与长出肿瘤的组织有关,而与患者没有太大的关系。这就是说,某一组织的细胞要发生癌变,染色体必须发生一定的改变,才能使细胞摆脱遗传程序的束缚。因此,非整倍体细胞要走上恶变之路,染色体变异就是最基本的条件。第八章外源化合物致癌作用第八章外源化合物致癌作用致癌物质会随机地造成染色体的损伤和有丝分裂的故障，受此影响的分裂细胞就会无法平均分配染色体，使两个子细胞都变成非整倍体细胞。大多数非整倍体细胞都不能存活，但存活下来的细胞继续分裂。轻度非整倍体细胞及其子代细胞会逐步丧失正常功能，但还没有导致大量增值。细胞内染色体数目异常造成了更多染色体损伤和混乱，于是每一代子细胞越加不稳定，并逐步发展出恶性细胞