外源化学物毒性作用的影响因素.pptVIP

代谢途径差异：包括量的差异和质的差异，是造成选择毒性的主要因素细胞结构、功能和生化机制不同：如细菌和霉菌与高等生物细胞不同，细胞内压很高，其细胞外有一层很厚的细胞壁，很多抗生素就是通过改变细胞壁的结构和功能，引起细菌和霉菌的崩解而发挥抗菌作用引起选择毒性的原因：同一物种同一品系的不同个体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异。?个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异。（二）个体间遗传学的差异0102?高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。?耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。基因多态性01.代谢酶多态性01.修复功能差异01.决定个体差异的因素：01个体易感性差异的决定因素是遗传因素，表现为基因多态性02?基因多态性（geneticpolymorphism)：是指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99％，这个基因即具有多态性。03?在群体中有大于1％的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同2020单核苷酸多态性012021小卫星DNA重复序列022022微卫星DNA重复序列03基因多态性分类外源化学物毒性作用的影响因素1化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化学物的稳定性2机体因素：物种、个体间遗传学差异，基因多态性，环境基因组计划，个体因素对毒性易感性的影响3环境因素：温度、气湿、气压【内容】外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；1人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。2了解影响毒作用因素的意义AEDBC理化特性不纯物含量毒物的生物学活性化学物的稳定性化学结构化学物因素01环境化学物的结构和性质02化学结构与毒性：构效关系研究影响其毒作用的性质影响毒作用的大小1.化学结构与毒作用性质苯：麻醉作用、抑制造血机能；甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显；苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。多环芳香烃：三环以下的无致癌活性；五环的具有明显致癌活性；七环以上的母体化合物无致癌活性2.化学结构与毒性大小a.同系物的碳原子数碳氢化合物（烷、醇、酮等）：◆当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加。◆超过一定限度(7~9个)后：随C数的增加毒性下降。◆当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的；b.卤代常使毒性作用增强。如：肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4羟化：芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。分子饱和度：碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷乙烯乙炔的毒性。胺基：伯胺仲胺叔胺构型：同分异构体：一般对位邻位间位旋光异构体：一般L型D型?结构-活性（SARs）关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支04?按照人类要求生产高效低毒的化学物03?通过比较，预测新化学物同系物生物活性?推测化学物的毒作用机理02?研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中具有重要意义013.化学结构与毒性的关系?近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法(quantitativestructureactivityrelationship,QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法。外源化学物的理化性质01?溶解度02?电离度03?挥发度04?分散度