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必威体育精装版：生物医学材料在内镜黏膜下剥离术后食管狭窄预防中的应用与进展

食管癌是目前困扰全球，尤其是东亚、南非和东非的沉重肿瘤负担。内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)可以实现病灶的治愈性切除，为早期食管癌的首选治疗方式，但术后食管狭窄的防治仍是一项临床难题。ESD术后食管创面的愈合过程涉及大量炎症细胞和成纤维细胞迁移以及细胞外基质生成，而纤维过度增生会导致后期狭窄发生。一些新型生物医学材料不仅能调节细胞的增殖、分化和黏附，还能负载药物、多种因子甚至细胞，增强了这些生物医学材料促进修复的作用，

有望在减轻炎症反应和抑制纤维过度增生等方面发挥作用。本综述针对狭窄的发生机制讨论了多种生物医学材料在ESD术后食管狭窄预防中应用的可行性、有效性。

一、生物医学聚合物

1.聚乙醇酸(polyglycolicacid,PGA)

PGA是化学结构最简单的线性可降解聚酯，由单体乙醇酸聚合而成，具有优异的机械性能、生物相容性和可降解性。与其他聚合物相比，PGA具有较高的拉伸强度，且优越的热性能也使得它能够耐高温，并在体内保持良好的弹性。早在1962年就被美国氰胺公司开发为生物可降解缝合线，现已广泛应用于生物医学领域，包括药物释放、损伤愈合和组织支架。

工业生产率的提高为PGA医学应用提供了技术基础。考虑到PGA膜覆盖创面可以起到物理屏障、细胞骨架的作用，应用于预防ESD术后狭窄的研究络绎不绝。在Iizuka等的研究中，15例患者ESD切除范围为食管7/12~11/12周，将切成小块的PGA膜尽可能完整地覆盖黏膜缺损处，并用纤维蛋白胶喷洒起到固定作用，结果令人满意，6周内狭窄率为7.7%。其中黏膜缺损范围超过3/4周的5例中仅有1例发生了狭窄(狭窄率20%)。参考既往应用口服激素方式预防大面积黏膜缺损(超过3/4周)术后食管狭窄的研究数据，Zhou等报道的临床常用8周口服激素治疗的狭窄发生率约为23.1%,Kataoka等报道的短期3周口服激素治疗的狭窄发生率约为17.6%。相比之下，PGA膜覆盖术后创面的方式可以取得相当的预防效果，且避免了口服激素的多种并发症。

然而，采用上述方法时，内镜必须反复进出食管，非常耗时。此外，食管作为肌肉组织，蠕动性强，小的膜片容易脱落，导致2周内移位率高达60%。为了弥补这种方法造成的高移位率，PGA膜加支架植入可能是解决高移位率的有效方法，因为支架对食管壁的压力会将PGA膜牢牢固定在伤口上，同时PGA膜也会增加食管壁与支架之间的摩擦力。Li等对这一问题进行了深入探讨，研究纳入9例大于3/4周食管黏膜切除的患者，其中6例为环周食管黏膜切除，黏膜切除平均长度为9cm,ESD后立即植入了曲安奈德浸泡的聚乙二醇酸片和全覆膜金属支架，所有支架在术后4~6周取出。结果显示，这种新方法对非环周切除效果显著,但在环周黏膜切除的患者中，仍有约一半的患者出现狭窄。

除了浸泡激素，PGA联合类固醇激素局部注射的作用，在东京大学医院一项队列研究得到了验证，研究纳入了2013年以后病变超过食管1/2周的患者，均在ESD后立即接受PGA膜治疗、类固醇激素注射治疗或类固醇激素注射+PGA膜治疗，结果显示，类固醇激素注射+PGA膜治疗是唯一能有效预防狭窄发生的方法，阐明了二者联合应用的效果优于单纯激素或单纯PGA膜治疗。另外，为了加强抗炎、抗纤维化的作用，研究者们还通过在PGA膜上附带相关作用的因子或药物进行了新的探索，Nishimura等将负载碱性成纤维细胞生长因子的PGA膜通过纤维蛋白胶固定于猪环周3cm长的ESD创面，术后22d切除食管，病理结果显示这一方式可以抑制急性期肌成纤维细胞激活，从而防止猪食管收缩。

以上多项研究证明PGA膜与其他预防方法结合是一种值得考虑的选择，但需要进行更多样本量更大的随机对照试验。而且不得不提的是，由于伤口愈合是从边缘向中心方向进行的，一些切除面积较大的患者在使用PGA

膜治疗后，创面中部出现狭窄。这可能是由于在伤口完全愈合之前，中间部分的PGA膜已经发生了降解，这是PGA膜的缺点之一，在未来其相关性能仍有待进一步提高与研究。

2.羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose,CMC)

CMC是由组成纤维素的葡萄糖单元上的第2、3、6位羟基部分被羧甲基取代而产生的，可从多种天然材料中提取。低成本和资源丰富的原料为

CMC产品在各领域的应用奠定了基础。不过，单纯的聚合物