高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究课件.ppt

高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究;Part1.血脂与血脂异常;二十世纪九十年代

十大死亡原因排行榜;WHO2005年调查结果：

心血管疾病是全球的首要致死原因;动脉硬化——心脑血管疾病的危险因素;调脂治疗

心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一;;时间;LDL-C沉积于动脉内膜下

──动脉粥样硬化进程的始动环节;AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）;动脉粥样硬化发生机制：2008;;;

;高血脂的危害;血脂;脂蛋白;超速离心法（密度分类法）;电泳法;;两种分类法的对应关系;血浆脂蛋白的组成;载脂蛋白（apolipoprotein,apo);脂蛋白的组成;LDL

转运胆固醇到肝外组织细胞;血浆脂蛋白的代谢及功能;食物脂肪;合成部位：小肠粘膜细胞

主要物质：甘油三酯约90%

功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯

半衰期短，空腹血浆不含CM

CM↑，高脂血症，血浆浑浊;2、极低密度脂蛋白（VLDL）代谢;极低密度脂蛋白（VLDL）代谢小结;3、低密度脂蛋白（LDL）的代谢;低密度脂蛋白（LDL）代谢小结;4、高密度脂蛋白（HDL）的代谢;高密度脂蛋白（HDL）小结;【脂蛋白的临床意义】;【脂蛋白的临床意义】

;Cholesterol;小肠;血管壁细胞;血液中胆固醇的来源;血液中胆固醇的去路;高脂血症(Lipidemia);血脂异常的分类;血脂分层切点比较(中美);●高脂血症的診断基準●?

;高脂血症表型分类;【影响脂蛋白代谢的因素】;血脂异常的原因;Part2.降血脂药物的作用机制与效果;降血脂药分类（化学结构）;调脂药的分类（功能）;

主要降TG，兼降TC的药物

贝特类（Fibrates)

烟酸及其衍生物(Niacin)

;高脂血症表型分类;极低密度脂蛋白（VLDL）与高脂血症;临床药物：;PPAR-?;纤维酸衍生物分子作用机制;贝特类对血脂代谢的影响;VLDL

合成;VLDL

合成;VLDL

合成;VLDL

合成;PPAR-?;贝特类的作用机制;贝特类特点;贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates;

烟酸及其衍生物(Niacin)

;烟酸;烟酸;烟酸;烟酸（Niacin);降TC/降TC及兼降TG

他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）

树脂（胆酸螯合物）

普罗布考

鱼油

;树脂类;胆酸鳌合物对脂质代谢的影响;树脂类(胆酸螯合剂);丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考;载脂蛋白（apolipoprotein,apo);降脂机理：降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低(HDL)。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。

抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。;丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考;降TC/降TC及兼降TG

他汀类(Statins，HMG-CoA还原酶抑制剂）

;HMGCoA还原酶抑制剂;

首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。

可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。;化学结构;药物发现及临床药物;HMG-CoA

还原酶;;作用机制;三维图;他汀药效基团;构效关系;侧链的结构改造;连接链的结构改造;母环结构改造;氟伐他汀钠;合成路线;他汀类（Statins）;代表药物;药动学特点;他汀类药物体内处置比较（1）;他汀类药物体内处置比较（2）;多效性;他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。

基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从20mg/d增至80mg/d，随访1～3年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。

辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。;Val-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时