抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤的运用-08上海.ppt

抗肿瘤新生血管药物

在淋巴瘤中的临床应用北京肿瘤医院朱军2008-8-282008CSCO上海

血管发生观念的提出上个世纪二十年代WilliamHenry1971年JudahFolkman肿瘤生长依赖于血管生成11989年NapoleoneFerrara及同事2鉴别VEGF基因证实VEGF在血管生成中的关键性作用促进已有正常血管的存活和血管通透性刺激新生血管生长1.FolkmanJ.NEnglJMed1971;285:1182–62.LeungDW,etal.Science1989;246:1306–9图自Folkman(1971)：肿瘤血管生成因子(TAF)3

血管生成天平失衡Pro-angiogenicVEGFsFGFsPDGFbEGFAnti-angiogenicendostatinangiostatinthrombospondin

肿瘤血管生成与淋巴瘤体外及动物试验HL；DLBCL；MCL；病毒相关淋巴瘤等研究发现均高分泌VEGF，高表达VEGF-R1和VEGF-R2受体加入VEGF可促进肿瘤细胞增殖抗VEGF-R1和VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖抗CD20单抗联合VEGFR抗体治疗NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明显优于抗CD20单抗单药治疗Zhao等证实免疫母细胞T细胞淋巴瘤存在VEGF高表达64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血VEGF水平与治疗反应和总生存率有关。治疗CR患者血VEGF明显下降，治疗最初3周内血VEGF下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。KiniARCancerTreatRes2004;121:221—238WangESetalBlood2004;104:2893—2902

体内试验测定145名NHL患者血Endostatin水平较健康对照组人群显著升高(P0.05)血Endostatin水平与分期有差异(P0.0001)血Endostatin水平与血VEGF水平正相关(P0.017)血Endostatin水平与预后负相关PetriBonoetalCANCERJune1,2003；97：2767-2775

抗肿瘤血管生成药物的特点及作用环节阻止肿瘤细胞分泌肿瘤血管生成因子阻断肿瘤血管生成因子的效应抗肿瘤血管生成因子抗肿瘤血管生成因子受体的抗体抗血管内皮细胞增殖及迁徙肿瘤血管内皮细胞遗传性状较稳定,耐药机会少肿瘤血管内皮细胞增殖较正常血管内皮细胞快且不成熟干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止血管形成抑制血管平滑肌细胞的生长

VEGF在DLBCL中的作用VEGF促进肿瘤血管生成1VEGF在淋巴瘤细胞高表达2淋巴瘤患者表达VEGF-A3血VEGF水平4对生存期有预测价值NewEnglJMed1971;285:1182–11862.HematolOncol;ePubMay20083.JCancerResClinOncol2008;134:381–3874.Blood2000;96:3712–3718

恩度下调了MMP-2、MMP-9Nalu,etal.ExperimentalBiologyandMedicine,2008,0,0801HubingShi,etal.Blood,2007,110:2899-2906.核仁素是恩度的结合蛋白

肿瘤发生时血管形成程序已被启动，抑制肿瘤新生血管，而对正常血管细胞影响小，具有一定特异性肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的部位内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性具有一定的广谱性但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞在抑制消除后肿瘤还可能复发影响和抑制正常血管内皮细胞增殖抗肿瘤血管生成药物可能优势与局限

为什么联合化疗两类细胞群的数量肿瘤细胞肿瘤血管内皮细胞抗肿瘤血管生成疗法和传统化学疗法是两个相互依存又相互独立治疗方法。如果二者结合使用理论上将提高疗效化疗仍然是基础

抗肿瘤血管生成药物与化疗联合作用使肿瘤血管消退，血流减少、微血管密度降低，缩小肿瘤通过血管正常化增强和维持血管正常口径及通透性降低间质内液压改善氧合作用改善药物递送能力抑制肿瘤新生血管再生成停止抗VEGF治疗后血管可能再生2008ASCOInaiT,etal.AmJPathol2004;165:35–52JainRK.NatMed2001;7:987–9OsuskyKL,etal.Angiogenesis2004;7:225–33VosselerS,etal.CancerRes2005;