格列汀药物与列格列汀特点.ppt

抗糖尿病药物进展与根本特征上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床应用开创了糖尿病药物治疗新纪元近一百年来，糖尿病治疗药物迅速开展，根本可归纳为4大方法替代治疗：各种胰岛素类补充治疗：各种促必剂问世与应用增敏治疗：包括双肽类及噻唑烷酮类靶向治疗：格列汀类与格列欣类问世与临床应用

脂解增加肠促胰素作用减弱胰岛α细胞胰高糖素分泌增加肾葡萄糖重吸收增加脑神经递质功能障碍胰岛β细胞胰岛素分泌减少肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少2型糖尿病病因2型糖尿病病因

β细胞反响调节葡萄糖稳态不同状态下胰岛β细胞和胰岛素敏感组织之间的反响环KahnSE,etal.Lancet.?2021Mar22;383(9922):1068-83.?胰岛素敏感胰岛素反响胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素反响增强胰岛素反响减弱胰岛脂肪组织肝肌肉

基于糖尿病病因开发的新药朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.GrunbergerG.Theneedforbetterinsulintherapy.DiabetesObesMetab.?2021Mar;15Suppl1:1-5.?1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素1946年NPH胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵1979年重组人胰岛素1981年胰岛素笔1996年赖脯胰岛素2000年门冬胰岛素和甘精胰岛素2004年谷赖胰岛素2005年地特胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1921年发现胰岛素1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类1990年α-糖苷酶抑制剂1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类2006年GLP-1类似物2007年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物2013年SGLT2抑制200年那格列奈

基于肠促胰素治疗药物的两种机制DPP-4抑制剂DPP-4分解GLP-1和GIPGLP-1类似物激活GLP-1和GIP胰腺β细胞α细胞肝胰高血糖素血糖升高胰岛素葡萄糖吸收脂肪肌肉GLP-1类似物DPP-4DPP-4抑制剂GLP-1和GIP受体GLP-1GIP葡萄糖KiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.DruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.

引言格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世至今将近10年。现临床应用品种如下：西格列汀〔2006〕维格列汀〔2007〕沙格列汀〔2021〕阿格列汀〔2021〕利格列汀〔2021〕

西格列汀1美国：批准上市(2006年)欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)维格列汀2美国：未获批准欧洲：批准上市(2007年)日本：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)沙格列汀4美国：批准上市(2021年)欧洲：批准上市(2021年)中国：批准上市(2021年)利格列汀5阿格列汀3美国：提交申请(2021年)日本：批准上市(2021年)〔一〕DPP-4抑制剂的分子构造

已上市的DPP-4抑制剂2021年８月欧洲获批2021年５月美国获批2021年3月中国获批已上市五种格列汀分子构造

已上市五种格列汀骨架比较一、氨基酰类〔拟肽类〕2、β-氨基酰类二、尿嘧啶类〔非拟肽类〕维格列汀沙格列汀西格列汀利格列汀阿格列汀1、α-氨基酰类

高亲和力 作用持久高选择性牢固的结合力强效DPP-4i如何满足这些要求？Source:USprescribinginformation每日给药一次的靶向治疗化合物的关键性药学特点药动学特点差异

化学构造与抑制机制五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在nanomolar级但不同构造具有不同结合方式西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价结合维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可逆共价酶-抑制剂复合物慢速抑制剂结合慢速抑制剂介离使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4长效作用Diabetes,Obesilyandmetabolism,13;7-18,2021

11DPP-4抑制剂具有不同的结合模式1.Drugs2021;71(11):1441-1467.2.JMedChem.2007;50;2297-2300.与DPP-4酶的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀共价结合

沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维