影响毒性作用的因素.ppt

Ⅱ相酶谷胱甘肽硫转移酶(GST)许多种疏水性及亲电物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸经尿排出体外。GST还可在细胞内与胆红素及一些有机阴离子结合。已知α、π、μ三种类型GST均有多态性。GST参与氧化烃类[包括B(a)P]的代谢，因而有学者认为这类缺乏与肺癌敏感性有密切关系。其它Ⅱ相酶包括硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)等。以NAT为例，不同NAT表型的人与服用异烟肼出现副反应的轻重关系，以后陆续发现肼类的神经毒性，与药物有关的红斑性狼疮，芳香胺类所致膀胱癌与NAT代谢表型有密切关系。二、修复功能的个体差异机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。聚(二磷酸腺苷-核糖)多聚酶(poly[ADP-ribose]polymerase，PARP)是另一类参与DNA断裂修复的酶。每当DNA出现断裂时，PARP先与断裂部位结合，并出现聚(二磷酸腺苷-核糖)合成和自身修饰，然后才使其它修复酶与断裂部位接近，并出现切割修复，使断裂得以重接。受体与毒作用敏感性蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表而上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。01由于骨骼肌钙释放通道受体的缺陷所致，正常受体内氨基酸序列上的精氨酸变成了半胱氨酸。01二恶烷(TCDD)是另一类通过活化受体起作用的物质，它可以结合到Ah受体上使之活化。Ah受体活化后，与转录因子(Ah受体转运蛋白)形成异种二聚体。01这种三元复合物结合到DNA的调控序列上，使某些蛋白(例如CYP1A1、1A2)的表达出现改变，而其中某些蛋白与毒物的活化过程有关。另一方而，受体可以出现变异型，其生物活性会产生变化，因而影响对于相应外源化学物的反应。宿主其它因素对于毒作用敏感性影响宿主的健康状况(疾病、免疫状态)、生理状况(年龄、性别等)、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响，是研究毒作用敏感性不可忽略的方面。健康状况一些遗传缺陷或遗传与毒作用敏感性有关系。例如着色性干皮病(XP)、共济失调性毛细血管扩张(AT)和先天性全血细胞减少症(FA)都是常染色体隐性遗传病，由DNA损伤的修复缺陷，上述疾病的杂合子对紫外线、烷化剂或某些化学致癌物作用的敏感性增高。当一种疾病对于机体所产生的损害和某种毒物作用的部位或方式相同，一旦接触这种毒物，往往会加剧或加速毒作用的出现。例如患有严重肝炎与肝硬化的病人，可见肝内细胞P-450含量下降50％；患有急性化学性肝坏死的病人血浆内苯巴比妥、安替比林的半减期延长一倍。肾功能下降或衰竭时，许多化学物的排泄半减期以延长，从而影响药效和毒性。12生理状态*年龄对于敏感性是一种重要的影响因素，各个系统和器官的功能状态在不同年龄有明显的差异。新生儿对于大多数的毒物来说都比成年人敏感。新生大鼠对于多数的受试药物或毒物的致死效应的敏感性比成鼠高出约0.1～20倍。幼儿的血脑屏障发育不完备，因此幼儿摄入磺胺酰胺时，由于它先与血浆蛋白结合，使血内胆红素游离并通过发育不完全的血脑屏障进入中枢神经系统而造成损害。老年人对于毒作用的敏感性常明显高于中、青年人，这与老年人多个系统或器官的功能出现下降有关。代谢速度变慢，使游离毒物在体内停留的时间延长。生活方式酗酒、吸烟等生活习惯本身对于机体的有害影响是已知的，当这些的人在接触其它毒物时，一般认为可能会增加某些毒物作用的敏感性。营养条件机体的营养状况对于毒物的代谢、储存和毒性都有密切影响。例如低蛋白食物可使微粒体酶活性下降。脂肪酸缺乏可减少为微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡等代谢减少。六六粉有7种异构体分别称为：α、β、γ、δ、ε、η、θ-六六六，另有一对旋光异构体。其中常用的是α-、β-、γ-、δ-六六六又被称为甲体、乙体、丙体和丁体六六六。γ-六六六又称为林丹γ-、δ-六六六急性毒性强β-六六六慢性毒性大α-、γ-、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用β-、δ-六六六对中枢神经系统有抑制作用二取代苯饱和脂肪烃，甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用，从丙烷开始，碳原子愈多，则麻醉作用愈大。但碳原子数超过9时，麻醉作用反而下降。一般情况下，碳原子数相同时，毒性大小为：直连支