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低强度脉冲超声介导肿瘤治疗的细胞影响机制

【摘要】近年来,利用超声能量抑制肿瘤增殖迁移已取得众多成果,这显示了超声在提升组织

渗透率、诱导细胞凋亡、辅助其他治疗方式的应用潜力。作为一种非侵入式诊疗工具,超声

在肿瘤治疗中良好的可重复性和治疗效果备受关注。笔者综述低强度脉冲超声在肿瘤治疗时

的可能机制,并对超声作用于肿瘤细胞后的分子通路变化和胞内生化反应进行详细阐述。

【关键词】低强度脉冲超声;恶性肿瘤;信号通路;肿瘤治疗;超声治疗

超声作为临床诊断中使用最为广泛的医学信号[1],其在影像诊断、手术治疗、辅助化疗

领域的医学应用潜力已经被研究数十年[2]。早在上世纪20年代末,Wood等[3]便开始探究

超声在临床治疗领域中的应用。早期的应用主要聚焦于高强度超声的热效应,利用100~3000

2

W/cm强度的超声波产生的温升作用,可以选择性消除组织的生物活性,在靶区形成凝固性坏

死[4],从而实现对子宫肌瘤、子宫腺肌病、前列腺癌和纤维瘤等良恶性肿瘤的无创、靶向清

除[5-6]。

与之相比,强度小于3W/cm2的低强度超声则主要以其产生的空化效应、机械效应等非热

效应影响生物学信号的传导及生物学过程[7-8]。低强度脉冲超声这一以脉冲波模式输出的

低能量超声信号,作为非侵入性的物理刺激[9],已具有多种治疗应用。在临床治疗当中,因其

可促进软组织再生、细胞膜通透性的改变[10],故其在卵巢癌、宫颈癌等恶性肿瘤的辅助治

疗中展示出了极大的应用前景[11-12]。同时,低强度脉冲超声在促进骨愈合、缓解骨质疏松

方面也具有良好疗效[13]。虽然其辅助治疗的机制仍待阐明[14],但其基于水凝胶的联合疗

法已被FDA批准用于骨折的临床治疗[15]。

作为一种机械刺激,超声如何影响肿瘤细胞内的分子调控逐渐成为近年来的研究热点。

一方面,低强度脉冲超声能够通过多种机制诱导肿瘤细胞凋亡,显著抑制肿瘤的生长和扩散;

另一方面,其在激发肿瘤细胞的免疫应激反应方面也表现出潜力。此外,低强度脉冲超声还能

促使肿瘤细胞的结构和形态发生变化,进一步影响肿瘤的生物学行为。这些相互关联的机制

共同构成了低强度脉冲超声在肿瘤治疗中的综合效应,为探索更有效的肿瘤治疗策略提供了

新的思路。见图1,表1。

一、低强度脉冲超声引起细胞凋亡及信号通路机制

细胞凋亡调控及其信号通路下游蛋白表达水平的改变,是低强度脉冲超声诱导引起的最

显著的细胞生物学效应之一。其中,磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI

3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB,又称AKT)信号通路是低强度脉冲超声介导肿

瘤凋亡的重要途径。研究发现,在超声刺激下,细胞中的PI3K/AKT等信号通路的标志蛋白表

达量可发生明显改变,肿瘤细胞的耐药性、增殖迁移亦随之受到影响,这为低强度脉冲超声进

行临床恶性肿瘤治疗提供了依据。见图2。

在肝癌细胞中,相关研究证明了PI3K/AKT信号通路与肿瘤细胞的凋亡相关[16]。在此基

础上,Yan等[17]利用超声靶向微泡破坏技术(ultrasound-targetedmicrobubbledestru

ction,UTMD)介导的si-CCND1发现,参数为1MHz、0.75W/cm、处理时间45s的低强度脉冲2

超声可以通过抑制PI3K/AKT信号通路,进而抑制HepG2细胞生长并诱导其凋亡。其中凋亡相

关蛋白如裂解的Caspase-3和DNA修复酶PARP的表达显著增加。在此之前,已有研究证实了

PI3K/AKT信号通路的激活与药物治疗乳腺癌和肝癌时的敏感性降低有关[18],且核因子-κ

B(nuclearfactor-κB,NF-κB)也可以通过调节基因的表达水平影响细胞耐药性[19]。然而,

PI3K/AKT/NF-κB常规抑制剂较高的不良反应成为了其在肿瘤治疗中应用的阻碍,而超声的

联合使用可能改善这一状况。Qiu等[20]的研究发现,低强度脉冲超声可能抑制PI3K-P110

α/AKT/NF-κB信号通路,并下调包括P-gp、ABCG2和MRP1等ABC膜转运蛋白表达水平,这

增加了膜内药物浓度,提高了胰腺癌细胞的化学敏感性。在PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶

蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路的研究中,Tutak等[21]观察到,

使用PI3K/AKT/mTOR通路的双重抑制剂Voxtalisib联合强度为0.5W/cm2的低强度脉冲超声

治疗胶质母细胞瘤时,产生