肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗-医学课件.pptx

肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗;主要内容;肿瘤抗原;;二.机体抗肿瘤免疫机制;(一）体液免疫机制;2.封闭抗体：;（二）细胞免疫机制;;10;11;（三）非特异性免疫;2、??T细胞;三.肿瘤免疫逃逸机制;2.MHCI类分子表达减少;16;（二）与宿主有关的因素;肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。;肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。

;;一、主动免疫治疗;;已批准进行Ⅲ期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例;二、被动免疫治疗;单克隆抗体治疗;过继性细胞治疗;淋巴因子激活的杀伤细胞;肿瘤浸润性淋巴细胞;细胞因子诱导的杀伤细胞;NK细胞;γδT细胞;三、非特异性免疫调节剂治疗;;（二）免疫负调控抑制剂;（二）免疫负调控抑制剂;什么是CAR-T细胞

;T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起重要作用，对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。

对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体称为嵌合抗原受体（CAR），同时在受体的胞内段可加上引起T细胞活化的信号传递区域。

肿瘤对患者的免疫系统具有抑制作用，限制了自身免疫功能的诱导和激活，因此可以把患者的免疫细胞放到一种可以避开肿瘤抑制因素的环境中进行激活和扩增，然后再将扩增后的免疫细胞回输患者，从而使患者的免疫功能迅速增强，达到杀伤肿瘤细胞的作用，这种疗法就是过继性免疫疗法;

嵌合抗原受体（CARs）是由一个胞外抗原识别域（通常是一个单链抗体，也可以是多肽或者其他蛋白质）和一个胞内信号域组成。CAR的胞外部分用来识别特异性的肿瘤抗原，随后胞内信号域会刺激T细胞增殖，并且通过细胞溶解和细胞因子释放来消除肿瘤细胞。;第一代CARs的胞内信号域是CD3ζ信号链（signal1），这一代产品在临床试验中效果有限，可能由于移植T细胞的活化诱导细胞死亡（AICD）或者T细胞扩增的持续性不好所导致。

第二代CARs相比第一代CARs增加了一个胞内共刺激信号域（signal2）。在过去的5年里，对于第二代含有CD28或者4-1BB(CD137)共刺激信号域的抗CD19CAR-T，在治疗B淋巴细胞白血病的临床试验中都表现出优异的疗效，但是仍然需要寻找更好的共刺激信号分子，来解决第二代CAR-T产品作用不持久等问题。

第三代CARs不仅包含CD3ζ信号域，还包括两个共刺激信号分子（图1），这些共刺激信号分子主要包括CD28、4-1BB以及OX40(CD134)等，在临床前研究中发现第三代CAR-T细胞疗法效果要优于第二代产品;CAR构成（1）----scFV（单链抗体）;CAR构成（2）----TCR/CD3/ζ;CAR构成（3）----co-stimulator;CAR-T细胞的发展过程;44;CAR-T细胞的发展过程;T细胞激活需要双信号;CAR-T细胞的发展过程;2nd3rdgenerationCAR结构示意图;49;CAR-T细胞的发展过程;CAR-T技术中TAA概念;CAR-T细胞治疗技术的五大优势（1）;CAR-T细胞治疗技术的五大优势（2）;CAR-T细胞治疗技术的五大优势（3）;CAR-T细胞治疗技术的五大优势（4）;CAR-T细胞治疗技术的五大优势（5）;CAR-T细胞疗法的治疗过程

CAR-T细胞的生产和治疗主要有以下几个步骤：

（1）白细胞分离：将病人的T细胞从外周血中分离出来；

（2）T细胞活化：使用抗体包被的磁珠（人工树突状细胞）来激活T细胞；

（3）转染：在体外对T细胞进行基因改造，使其表达嵌合抗原受体；

（4）扩增：基因修饰过的T细胞在体外扩增；

（5）化疗：在T细胞回输之前对病人进行化疗预处理；

（6）回输：将基因修饰过的T细胞回输入病人体内（图2）。;58;CAR-T细胞基因转导的方法;60;CAR-T细胞临床应用中的问题;CAR-T细胞存在问题的可能解决办法;谢谢！