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古之立大事者，不惟有超世之才，亦必有坚忍不拔之志。——苏轼

2025肝素耐药的临床前景与治疗策略（全文）

耐药性被定义为对标准治疗剂量的药物缺乏预期的反应或由于靶标的生

物变化引起的耐药性，如抗生素耐药性。肝素耐药，即尽管使用了足够剂

量的肝素，但仍无法达到指定的抗凝水平，既没有得到很好的理解，也没

有得到很好的定义。肝素耐药通常是指普通肝素的影响，对其剂量进行测

量和调整，而不是低分子量肝素，实验室检测不常规监测低分子量肝素。

尽管在住院环境中很少使用它，但据报道，在具有血栓形成高风险的2025

年冠状病毒病(Covid-19)危重患者中出现了肝素耐药性。本综述提供了

肝素耐药和潜在治疗策略的临床总结。

凝血途径中抗凝血靶点位置

肝素是一种带负电荷的硫酸化糖胺聚糖聚合物，从猪肠道中分离出来，储

存在肥大细胞颗粒中。未分级肝素是链长范围为3000至30,000道尔

顿（平均为15,000）的聚合物混合物，而从未分级肝素中纯化的低分子

量肝素具有更均匀的聚合物大小和分子量为3500至5000道尔顿。肝素

聚合物与抗凝血酶结合，从而加速抗凝血酶和凝血酶之间或抗凝血酶和

Xa因子之间的相互作用，这两者都会导致血栓形成活性的抑制。未分级

肝素和低分子量肝素的特定糖序列与抗凝血酶结合并可以抑制因子Xa，

但需要更长的包含18个或更多多糖单元的未分级肝素聚合物来抑制凝

为天地立心，为生民立命，为往圣继绝学，为万世开太平。——张载

血酶。虽然低分子量肝素可以抑制凝血酶，但它优先抑制因子Xa。普通

肝素也抑制因子Xa，但其压倒性作用是抑制凝血酶。低分子量肝素和普

通肝素之间大小的差异影响了各自的分子机制，并解释了作用的差异以及

可能对其作用的耐药力（图1）。尽管普通肝素的药效学效应个体间差异

比低分子量肝素更大，但其半衰期短和鱼精蛋白给药的快速可逆性使其成

为需要仔细控制抗凝的抗凝剂，例如危重病人患者或与在接受体外循环或

体外膜肺氧合(ECMO)的患者中使用的体外循环结合使用。

肝素耐药的鉴定

肝素耐药通常被定义为需要高肝素剂量才能达到目标抗凝水平，但阈值剂

量尚未明确。由于对适当的目标水平和衡量肝素效果的最佳方法缺乏共识，

识别肝素耐药性变得更加复杂。报告的定义表明，每天需要超过35,000U

才能达到抗凝作用构成肝素耐药，但未指定抗凝的目标水平。在接受体外

循环的患者中，经常使用的肝素耐药的定义是每公斤体重需要超过500U

的剂量才能实现400至480秒的活化凝血时间。

肠胃外抗凝治疗

肝素耐药性的确定取决于所使用的实验室测试、抗凝目标的程度以及所使

用的耐药性定义。用于监测普通肝素抗凝的两种主要功能实验室测试类型

是基于凝块的检测和显色检测（表1）。

百学须先立志。——朱熹

诊断方法

功能测定

用于监测肝素抗凝的功能测定测量体外凝块形成的速度。最常用的测试是

基于血浆的活化部分凝血活酶时间(aPTT)。另一种功能测定，即基于全

血的活化凝血时间，广泛用于介入手术中的即时监测，例如经皮冠状动脉

介入治疗和体外循环。大多数基于凝块的自动化检测是从使用不同测定方

法（尤其是即时检验）对形成的凝块进行机械检测发展而来的。

活化部分凝血活酶时间

当静脉内给予肝素以达到治疗或预防血栓形成的目标治疗范围