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浅谈口服固体药品共线生产的风险控制
摘要：药品安全质量问题成为了我们当今社会最关心的话题，它关系到人民的生命安全、健康和社会稳定。《药品生产质量管理规范》（以下简称：GMP）要求生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。目前国内大部分口服固体制剂生产线均存在共线生产的情况。共线生产，系指在药品生产中，有两个以上的产品共用的厂房、设施、设备、环境、物料、人员等的情况；产品共线生产需评估交叉污染等相关风险，并确定和实施控制交叉污染的措施使交叉污染风险控制在可接受范围内。
关键词：药品、药品生产质量管理规范、GMP、共线生产、风险评估、风险控制
1.药品共线生产的质量风险评估与法规依据
GMP第四十六条规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预订用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
2.允许药品共线生产的必要条件
需要有相关证据证明：不同品种药品在共线生产中，相互之间不会产生对患者造成伤害的影响。
3.共线生产分类：共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。
3.1单品种口服药品生产线是指在同一个时间段内只有一个品种在生产线上。这种阶段式生产方式可在生产结束后进行大清场并进行确认，以控制药品残留物的风险，造成交叉污染的风险较低。
3.2多品种口服药品生产线是指在同一个时间段内有两个以上（包括两个）的品种同时在生产线上的生产。多品种共线生产最容易导致出现交叉污染：物料车轮通过共用通道传递药物活性粉末导致交叉污染；不同品种共用空调风柜导致交叉污染；已进出过功能间并沾染药物活性粉末的人员通过共用通道进出传递活性药物粉末导致交叉污染；不同品种的功能间与走廊直接相连且无有效的压差控制，导致溢出的各品种活性物质交叉污染。
4.以下几种情况，必须使用独立或专用的厂房、设施、设备
4.1法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。
4.2毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的。
4.3无法通过清洁验证证明清洁方法有效的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出。
4.4污染和交叉污染风险不能通过技术措施或操作过程及流程管理得到充分控制的。
5.共线生产存在的风险点
为避免污染与交叉污染，确保药品的生产质量，最有效的办法是单一品种的独立生产设施与设备，但费效比太低，不具有普遍性和可持续性；对于非高致敏性、非高活性的产品，共线生产仍是药品生产企业主要的生产方式；药品共用生产厂房设施和设备是企业提高经济效益的“不二法宝”，现实中很多时候也是这样做。目前共线生产存在的主要风险点为交叉污染、混淆、人为差错。
5.1在药品生产中产生污染和交叉污染的途径主要包括以下几个方面：
5.1.1残留，指更换产品时直接接触产品的部分设备内表面未能清洁至残留限度以下，通过共用设备将一种产品残留带入到接续生产的产品中引起的污染和交叉污染。如上一产品残留至下一产品中直接产生危害、上一产品残留与下一产品的物质产生反应，上一产品残留物分解进入下一产品产生危害。
5.1.2机械转移，指更换产品时非直接接触产品的设施、设备外表面未能清洁至目视合格，将产品通过操作人员衣服/手套等与设备外表面接触带入到另一产品中引起的污染和交叉污染。
5.1.3空气传播，指产品或物料以粒子或气溶胶的形式通过气流组织沉降到另一个产品中。
5.1.4混淆，指生产过程中因物料、产品等的混淆（多为系统设计缺陷和人为失误），或标签错误导致物料或产品的混淆，而导致污染和交叉污染。
6控制措施：经过风险评估多品种可以进行共线生产，但生产时必须进行以下风险控制：
6.1生产厂房污染和交叉污染风险控制
6.1.1厂房设施作为药品生产的基础硬件，是质量体系的重要组成要素。它们的选址、设计、施工、使用和维护情况等都会对药品质量产生显著的影响。厂房设施的合理布局、高质量的施工以及必要的维护活动能够为药品的生产和贮存等提供可靠的保障，可以最大限度的降低影响产品质量的风险，同时能够确保员工健康和生产安全并对环境提供必要的保护。
6.1.2车间均应设立独立的生产厂房与设施（除纯化水系统外）、并且配备独立的空气净化系统，各排风口要远离其他车间净化空气系统的进风口，且排风口均要有除尘措施，可防止废气废粉污染环境。除此之外，还需采取以下措施防止交叉污染：定期对夹层内空调系统管道进行检查，确保无漏风情况；定期对空调系统进行验证；定期对空调系统高效进行验证；定期对车间内洁净区进行沉降菌、浮游菌和尘埃粒子检测。
6.2公用系统污染和交叉污染风险控制
6.2.1空调系统：所有粉尘岗位采取直排模式，空气不循环；中间站空调系统独立。产尘大的操作间（如：粉碎、配料、制丸、制粒、干燥、颗粒分装、填充、整粒
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