2025胰高糖素样肽1受体激动剂治疗糖尿病肾脏病的研究进展.docVIP

2025胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗糖尿病肾脏病的研究进展

糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease,DKD)是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，也是导致终末期肾病(endstagerenaldisease,ESRD)的主要原因，极大影响了糖尿病患者的生活质量。延缓DKD的发生和进展已成为当前一个紧迫的问题，需要开发针对DKD的治疗方法。此外，DKD是心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)的既定危险因素[1]。因此，人们期待能够防治DKD和CVD的降糖药物。最近的一项meta分析表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose

co-transporter2inhibitor,SGLT2i)和胰高糖素样肽-1受体激动剂

(glucagon-likepeptide-1receptoragonists,GLP-1RA)对2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的心肾结局具有良好的影响 [2]。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式的刺激胰岛素分泌并抑制胰高糖素释放来改善葡萄糖代谢，此外，一系列证据证明，GLP-1RA除降糖之外还有多种代谢获益，包括改善肥胖、高血压和血脂异常等，这些对心血管危险因素也有获益[3]。近年，以GLP-1RA进行的心血管结局试验也研究了肾脏结局。此外，GLP-1RA肾脏保护作用的基本机制也正在取得进展。现就近年临床研究结局和机制的角度对GLP-1RA的肾脏保护作用展开综述。

一、GLP-1RA改善DKD的机制

有关GLP-1RA对DKD获益作用的实验研究已被广泛报道。抗氧化应激、

抗炎、抗纤维化和诱导尿钠排泄是其主要潜在机制。GLP-1RA已被证明可以激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)并增加环磷酸腺苷的产生。因此，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶和核因子kB(nuclearfactorkappaB,NF-kB)活性受到抑制，从而减轻氧化应激和炎症。这些有利作用可防止足细胞损失以及系膜和内皮功能障碍。GLP-1RA使Na+/H+交换器3(Na+/H+exchangers3,NHE3)失活并促进心房钠尿肽分泌，从而诱导尿钠排泄。此外，GLP-1RA还可抑制肾小管损伤和随后的肾小管间质纤维化。

1.抗氧化应激与抗炎：GLP-1RA已被证明可以通过激活PKA和产生环磷酸腺苷来抑制NADPH氧化酶，从而预防肾脏氧化应激。重组人胰高糖

素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)抑制蛋白激酶C-β,但增

加PKA,从而减少肾小球和肾小管的氧化应激[4].与这一观察结果一致，

奥美沙坦和艾塞那肽的组合已被证明可以减弱胰岛素抵抗大鼠肾脏NADPH氧化酶4的表达[5]。Hendarto等[6]研究表明，利拉鲁肽通过PKA介导的肾NADPH氧化酶抑制作用，减轻链脲佐菌素 (streptozocin,STZ)糖尿病大鼠的氧化应激和白蛋白尿，而与降低葡萄糖作用无关。Liljedahl等[7]进行了无标记鸟枪质谱分析，证明利拉鲁肽增加了STZ糖尿病小鼠肾脏中结构相关蛋白以及参与氧化应激反应蛋白的丰度。此外，艾塞那肽抑制系膜细胞纤维化反应[8-9]。艾塞那肽已被证明可以减少晚期糖基化终末产物(advancedglycationend

products,AGE)诱导的白细胞介素-6和肿瘤坏死因子a(tumor

necrosisfactor-a,TNF-a)的产生、AGE受体的表达以及系膜细胞中

的细胞死亡[10]。转录因子核因子红细胞2相关因子2(nuclearfactore2-relatedfactor2,Nrf2)信号通路在抗氧化应激中发挥重要作用[11]。Nrf2作为以氧化应激和炎症为发病机制的慢性疾病，包括慢性肾脏病

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