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2025间质性肺疾病生物标志物的临床应用

间质性肺疾病(interstitiallungdisease,ILD),也称为弥漫性实质性肺疾病，是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质肺纤维化为基本病变的一大组异质性疾病[1]。根据病因可将其分为特发性、自身免疫相关性及继发因素引起的ILD。特发性ILD又可根据病程，分为急性间质性肺炎/肺损伤、亚急性隐源性机化性肺炎及慢性特发性肺纤维化(idiopathic

pulmonaryfibrosis,IPF)。自身免疫相关性ILD主要分为两类，一类

是快速进展性ILD,包括抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎、系统性红斑狼疮及抗MDA-5抗体相关的淀粉性皮肌炎导致的弥漫性肺泡出血；另一类是结缔组织病相关性ILD(connective-tissuediseaseILD,CTD-ILD),包括类风湿性关节炎、系统性硬化症、干燥综合征等。继发因素引起的ILD,包括药物毒性、环境暴露等因素导致的ILD[2]。

由于不同病因的ILD在影像和病理表现、治疗反应和预后方面存在明显异质性，常导致ILD患者诊断延迟，治疗方案不恰当、疗效差，最终多数进展期的ILD患者发展为弥漫性肺纤维化，肺组织结构破坏、弥散功能障碍，

逐渐出现呼吸衰竭而死亡[3]。一项来自德国的研究，结果显示2005—

2015年间，ILD的发病率以每年3.81%的速度增长，死亡率高达7.83%

[4]。因此，早期正确诊断、及时规范治疗对降低ILD的死亡率至关重要。

随着对ILD认识的不断深入，目前多学科讨论

(multidisciplinarydiscussion,MDD)已经成为ILD诊断的重要参考

依据[5-7]。2023年，中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会共同建立的《间质性肺疾病多学科讨论规范中国专家共识》,强烈推荐ILD诊疗中心组建多学科团队参与的讨论，即MDD,并将MDD纳入ILD患者诊治管理流程中。针对实验室检验，共识中明确提出，除检测常规项目及针对病因的相关项目外，实验室还应检测与ILD炎症、纤维化等发病相关的特异性血清学指标，如涎液化糖链抗原-6(krebvondenlungen-6,KL-6)等[8]。

一、ILD炎症、纤维化相关标志物

肺泡壁炎症和/或肺间质纤维化是ILD的共同特征。肺泡是肺气体交换的主要部位，由肺泡上皮细胞(alveolarepithelialcell,AEC)、巨噬细胞和相邻肺泡壁之间的结缔组织以及丰富的毛细血管构成。早期致病因子对AEC产生弥漫性损伤或高度适应性肺免疫应答失调，引起的肺泡壁炎症是发病的起始事件。在这个过程中，I型肺泡上皮细胞(AECI)受损，Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)异常增殖，导致肺泡上皮屏障受损。此时由AECⅡ、末端支气管上皮Clara细胞等产生的KL-6、肺表面活性剂蛋白A(surfactantproteinsA,SP-A)、肺表面活性剂蛋白D(surfactant

proteinsD,SP-D)、克拉拉细胞蛋白16(Claracellprotein16,

CC16)、糖链抗原15-3(Carbohydrateantigen15-3,CA15-3)

等因子经受损的肺泡上皮屏障入血，成为ILD肺泡上皮损伤的标志物。病毒感染、吸烟、环境污染等对AEC的过度损伤，衰老和遗传易感性是导致ILD纤维化的3个重要因素[9]。这些因素若持续存在，AECI过早

衰老、脱落，AECⅡ异常增殖的情况，将进一步加剧，导致肺泡上皮损伤

愈合受阻[10]。肺泡吞噬细胞、AECⅡ等细胞活化产生的基质金属蛋白

酶(matrixmetalloproteinases,MMP)及其抑制剂(tissueinhibitors

ofmetalloproteinases,TIMP)、趋化因子配体18(C-Cmotif

chemokineligand18,CCL18)、KL-6等标志物共同作用，促进由纤

维母细胞分化而来的成纤维细胞合成胶原蛋白，导致细胞外基质

(extracellularmatrix,ECM)过度沉积、引起基质重塑