药物的体内代谢和变质反应药物化学.ppt

三、水解反应含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等--也可在体内的酸催化下进行产物的极性较其母体药物强如局部麻醉药普鲁卡因在体内代谢时绝大部分迅速被水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，很快失去局部麻醉作用。普鲁卡因壹贰AB（第Ⅱ相生物结合）第二节药物的结合反应A生物转化与药物活性的关系B药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况：03苯巴比妥02如苯巴比妥经生物氧化后成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。01由活性药物转化成无活性代谢物04对羟基苯巴比妥由无活性药物转化成活性代谢物如无生物活性的氯胍经体内氧化后环合成环氯胍，具有抗疟作用。氯胍环氯胍由活性药物转化成仍有活性的代谢物如保泰松在体内代谢成羟基保泰松，羟基保泰松的药理作用不如保泰松强，但毒副作用比保泰松小。保泰松羟基保泰松有无毒性或毒性小的药物转化成毒性

代谢物如利尿药呋塞米在机体内氧化后，在原结构的呋喃环上形成环氧化合物。呋塞米呋塞米的环氧化合物经生物转化改变药物的药理作用如抗忧郁药异烟酰异丙肼，经体内作用脱去异丙基成为异烟肼。异烟酰异丙肼异丙肼药物在体内生物结合反应的类型与葡糖醛酸的结合如对乙酰氨基酚的酚羟基与葡糖醛酸结合形成醚型O-葡糖苷酸。对乙酰氨基酚醚型O-葡糖苷酸与硫酸基结合如甲基多巴结合成甲基多巴硫酸酯。甲基多巴甲基多巴硫酸酯与氨基酸的结合如异烟肼与甘氨酸的结合成酰胺。异烟肼与甘氨酸的酰胺产物异烟肼与谷胱甘肽的结合如硝酸甘油形成硫醚氨酸。乙酰化反应如异烟肼可经乙酰化反应生成异烟酰肼。异烟肼异烟酰肼能发生甲基化反应的药物有儿茶酚胺类、苯酚类及胺类等。甲基化反应第三节

药物的生物转化和药学研究药物的生物转化对临床合理用药的指导药物的口服生物利用度合并用药给药途径解释药物产生毒副作用的原因01.药物的生物转化在药学研究中的应用02.基于药物代谢发现先导化合物基于药物代谢优化先导化合物第四节药物的变质反应1水解反应2氧化反应3异构化反应6空气中的二氧化碳也会影响药物的质量5聚合反应4脱羧反应水解反应的类型01包括盐类、酯类、酰胺类及其衍生物、苷类、醚类、卤烃类以及其他结构类型药物的水解。02一、药物的水解反应盐类的水解如磺胺嘧啶钠、地巴唑的水解磺胺嘧啶钠地巴唑2．酯类的水解

如解热镇痛药阿司匹林的水解对乙酰氨基酚酰胺类及其衍生物的水解

如对乙酰氨基酚、异烟肼及苯巴比妥的水解第三章

药物的体内代谢和变质反应写出药物发生水解和自动氧化反应的结构类型、外界影响因素，药物代谢反应的类型。01应用预防变质反应发生的相关措施，解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题。02应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验。03知道第Ⅰ相和第Ⅱ相生物转化反应的类型。04知道药物代谢在新药研究中的应用。05学习目标药物分子被机体吸收后，在机体作用下发生的化学结构转化药物的生物转化（rugBiotransformation）01----转化在体内酶的作用下进行02药物代谢的定义--I相反应(PhaseI)官能团化反应01--Ⅱ相反应（PhaseⅡ）结合反应02代谢反应的分类第一节药物的官能团化反应（第Ⅰ相生物转化）进行氧化、还原、水解等化学反应--在酶的催化下使产生极性较大的官能团--如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应官能团化反应一、氧化反应PART1碳原子上形成羟基、或羧基；01氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物02药物代谢中最常见的反应--大多数药物都可能被氧化03引入羟基，得相应的酚类发生在芳环的对位1．芳环的氧化羟基苯妥英如苯妥英在体内代谢后生成羟基苯妥英失去活性。苯妥英5%55%30%10%生成环氧化物中间体不与生物大分子结合中间体的反应性较小进一步代谢生成反式二醇化合物2．烯烃和炔烃的氧化如抗癫痫药卡马西平卡马西平3．饱和碳原子的氧化长链烷基的氧化发生在空间位阻较小的侧链末端，被氧化生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。如丙戊酸钠，芳烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，常被氧化成苄醇或烯丙醇。如降血糖药甲苯磺丁脲，4．碳－杂原子的氧化氧、氮和硫等杂原子上的烷基在体内代谢过程中可以脱去，称为去烷基氧化反应。（1）C-O的氧化反应213如非那西丁在体内去乙基，可