细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展.pptVIP

向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱β内酰胺酶的稳定性头孢呋辛头孢噻肟头孢地尼等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等，但可被超广谱β内酰胺酶(氧亚胺β内酰胺酶)分解12③向β-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性头孢西丁头孢美唑头孢替坦头孢拉腙对超广谱β-内酰胺酶稳定头孢米诺氨基糖苷类

保护被钝化酶修饰的基团异帕米星阿米卡星氨基糖苷类

去除被钝化酶修饰的基团地贝卡星(双去氧卡那霉素B)卡那霉素B阿贝卡星是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物1、特异性耐药机制

－－降低抗菌药物结合靶位的亲和力定义：某种或某类结构的抗菌药物的作用靶位发生突变或修饰，从而降低这类抗菌药物与靶位的亲和力×万古霉素作用靶位D-丙氨酰-D-丙氨酸变为D-D-丙氨酰-D-乳酸1、特异性耐药机制

－降低抗菌药物结合靶位的亲和力不同青霉素耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构氨基糖苷类作用靶位16S核糖体发生突变细菌耐药性发展与抗耐药菌新药研发

陈代杰（一）

细菌耐药性的发展1940年发现青霉素酶细菌耐药性发展迅速A1945年20％以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床）B1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准）C1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准）D1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准）E1966年发现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准，第一个头孢类抗生素）F1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准）细菌耐药性发展迅速1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶11983年发现头孢噻肟耐药菌（1981年FDA批准）21983年首次发现青霉素耐药肠球菌31987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准）41987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌51996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA）61999年发现社区获得性MRSA72001年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市）82002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA）9EmergenceofmultidrugresistanceinStaphylococcusaureus.TheBraziliancloneofmethicillin-resistantS.aureus(MRSA),isolatedin1994(2),wasresistant(R)tonearlyalltheantibioticslisted.Mostoftheresistancemechanismswerenotadaptive(A),butacquired(+)fromanextraspeciessource.Incontrast,aninvasivestrainofS.aureus(MSSA),recoveredin1930,wassusceptible(S)toalltheagents.Resistantstrainsspreadrapidly19801985199019952000*Fluoroquinoline-resistantPseudomonasaeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分离率%Toughbug.Mycobacteriumtuberculosis目前临床上棘手的“超级细菌”超级细菌不是一个学术名词，通常是指临床上对多种抗菌药物产生耐药性的细菌目前临床上遭遇的超级细菌主要是“ESKAPE”E：万古霉素耐药肠球菌（革兰阳性，2004年VRE分离率达31.3%）(VancomycinResistantEnterococcus)S：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（革兰阳性，2002年发现第一例VRSA）(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus)K：肺炎克雷伯菌（革兰阴性）(Klebsiellapneumoniae)A：鲍曼不动杆菌（革兰阴性）(Acinetobacterbaumannii)P：铜绿假单胞菌（革兰阴性）(Pseudomonasaeruginosa)E：肠杆菌（革兰阴性）(Entero