缺血性预处理.ppt

实验发现，缺血引起的ATP敏感性钾通道（KATP)开放引起的一系列细胞电生理特性的改变有可能使缺血再灌注时通过电压依赖性钙内流减少，使钠钙交换降低，从而减少细胞内钙超载，减轻缺血再灌注损伤。01目前认为，KATP对心脏的保护作用不仅仅限于减低细胞内钙超载，而是通过在缺血性预处理中发挥作用达到心肌保护作用。021KATP的关启主要受细胞内ATP的门控。当细胞内ATP水平增高时，通道趋于关闭。其他核苷酸如ADP、AMP、GTP、CTP对其都有一定的抑制作用，但作用弱于ATP。2ADP在Mg2+存在的情况下能够降低ATP对KATP的抑制。而ADP的水平又主要受ADP/ATP的比例调节。因此，ADP/ATP的比例对KATP有很强的调节作用。3另外，pH的降低能减低KATP对ATP的敏感性，使KATP开放增加。缺血时细胞内乳酸增高能激活KATP。ATP及局部代谢因素对KATP的作用1.ATP敏感性钾通道生理（2）KATP还受到G蛋白等其他因素的调节激活的G蛋白可拮抗ATP对KATP的作用。心肌细胞、血管平滑肌广泛存在有G蛋白调节通道。腺苷AChii+GDPGDPKATP通道(3)Mg—ATP及细胞内核酸的存在对维持通道活性具有重要作用。有实验表明，当钳制的膜暴露于无ATP或低浓度ATP时，随着暴露的时间延长，KATP活性随之减低。这种现象称为rundown。膜内的Ca2+、Mg2+对rundown现象具有加强作用，而trypsin能减缓rundown。在rundown产生后，Mg—ATP则能恢复KATP的活性，说明ATP不仅有抑制KATP的作用，也具有维持KATP活性的作用。二磷酸核苷（NDAP）对维持KATP的活性也有重要的作用，能减轻ATP缺少而诱发的KATP通道的抑制。KATP能被治疗糖尿病的药物阻断，如优降糖（glibenclamide）在nmol/L水平就可有效的阻断KATP的活性，其作用具有较强的特异性。其他几种阻断剂如tetraethylammoniuminos,4-aminopyridine,phenyclin的特异性较弱。相对而言，KATP的激动剂的特异性更差，不仅能打开KATP通道，而且能打开其他K通道。321KATP的阻断剂与激动剂现已明确，在心肌缺血再灌注损伤中，KATP不仅有保护心脏的作用，而且其保护作用至少包括两个方面，即通道被激活后，与通道特性有关的心脏保护作用以及通过参与介导缺血性预处理的心脏保护作用。早在Noma发现KATP时就曾设想，KATP可能具有心脏保护作用。0102012.ATP敏感性钾通道与缺血性预处理1KATP的激活能使心肌细胞的动作电位时程缩短，使钙内流减少，从而减轻细胞内钙超载所致的损伤作用2细胞内的钙减少，也使得心肌细胞收缩减低，减少能量的消耗，从而减缓了缺血、缺氧。3在冠状动脉的一些平滑肌上，缺血后，KATP被激活使K外流增多，细胞膜将超极化，从而使血管扩张，血流增多，进而改善缺血缺氧。3.与通道特性有关的心脏保护作用4.KATP介导的缺血性预处理的心脏保护作用Gross及其同事发现，无论在预处理性缺血前或缺血后，注射特异性的KATP阻断剂-glibenclamide都能完全阻断PC的心脏保护作用。相反，注射KATP的激动剂在不影响血压的情况下则能明显减小心脏的梗死体积至与缺血性预处理相似的水平。说明，KATP通道参与了缺血性预处理的形成。Yan，Grover和Kitakase等也发现，经静脉或冠状动脉注入glibelclamide能阻断缺血性预处理的保护作用Gross、Kitakase用采用反复4次由静脉注入KATP激动剂，每次注入间隔5min的方法来模拟反复预处理性缺血。结果发现，3种不同的KATP激动剂都能产生明显的心肌保护作用，其作用强度与缺血性预处理的强度相似。缺氧性预处理也能产生与缺血预处理类似的心脏保护效应，其作用也能被KATP通道阻断剂所阻断，说明KATP不仅参与缺血性预处理有人曾报道，KATP也参与人体的缺血性预处理形成5.KATP介导的缺血性预处理的作用机制KATP通道的开放具有缩短动作电位时程(APD)的作用。有学者认为，这种缩短APD的作用在介导缺血性预处理中可能具有重要作用如Tan,Et,Al及Schultz等报道，经短暂预处理缺血的动物，其APD在随后的长时相损伤性缺血时也明显缩短，KATP阻断能够消除经短暂预处理性缺血产生的APD缩短作用以及心脏保护作用。说明KATP参与介导缺血性预处理的机制与其KATP开放后APD的缩短有关。另有观点认为，KATP介导的缺血性预处理可能与线粒体膜上存在的一种ATP依赖性K+通道有关