1-氨基-1H-咪唑并吡啶类TRK_ALK_ROS1激酶抑制剂的设计与合成研究.pdf

摘要

在全球范围内，由癌症造成的死亡人数达到非正常死亡的1/6，肺癌是死亡率和发

病率最高的恶性肿瘤。肺癌发病率和死亡率在我国位居首位，非小细胞肺癌（non-small

celllungcancer，NSCLC）是最常见的病理类型。根据资料显示，中国癌症死亡率以每

年2.5%的速度增长。进口抗肿瘤药的高昂价格超出了国内肿瘤患者的承受能力，自主

研发具有知识产权的新型抗肿瘤药物已成为重中之重。

TRK、ALK、ROS1同属于酪氨酸受体激酶家族，与ATP结合使其磷酸化而被激活，

通过不同的信号通路发挥不同作用。目前已有多个TRK、ALK、ROS1多靶点激酶抑制

上市，展现了较好的临床疗效。但是这些药物易出现耐药等问题，因此，开发结构新颖

的TRK、ALK、ROS1抑制剂具有重要意义。瑞普替尼是一种新型TRK/ALK/ROS1多

靶点抑制剂，能克服激酶突变引起耐药性问题。本研究采用生物电子等排体替换的策略，

对瑞普替尼进行结构改造。利用碳氮等排对瑞普替尼结构中的吡唑并嘧啶母核进行改造，

设计了一类新型1-氨基-1H-咪唑并吡啶类TRK/ALK/ROS1激酶抑制剂。

我们以取代脂肪胺和5-氟-2-羟基苯乙酮或5-氟-2-羟基苯甲醛为原料进行合成。首

先，用氨基保护基-Boc将脂肪胺中游离的氨基保护起来，然后结构中的氯或羟基与原料

5-氟-2-羟基苯乙酮或5-氟-2-羟基苯甲醛的羟基反应，得到含醚中间体。该化合物与氨基

化合物反应生成亚胺，经硼氢化钠还原后得到伯胺中间体。该中间体与2-氨基-3-硝基-6-

氯吡啶发生亲核取代反应，然后用锌粉和冰乙酸将中间体中的硝基还原为氨基，在原甲

酸三乙酯和甲酸体系中构建咪唑并吡啶环。随后与二苯基膦酰羟胺反应在咪唑环的N上

引入氨基，然后脱除-Boc保护基，在原甲酸三乙酯和甲酸体系中关环得到目标化合物。

我们经过11步反应已合成10个结构全新的1-氨基-1H-咪唑并吡啶类TRK/ALK/ROS1

激酶抑制剂，使用氢谱、碳谱和高分辨完成了化合物的结构表征。该工作有望得到一类

活性高、能够克服耐药性的蛋白激酶抑制剂。

关键词：恶性肿瘤，蛋白激酶，生物电子等排

ABSTRACT

Globally,thenumberofdeathscausedbycancerhasreached1/6ofabnormaldeaths.Lungcancer

isthemalignanttumorwiththehighestmortalityandincidencerate.Theincidencerateandmortalityoflung

cancerrankfirstinChina.Nonsmallcelllungcancer(NSCLC)isthemostcommonpathologicaltype.

Accordingtodata,thecancermortalityrateinChinaisincreasingatanannualrateof2.5%.Thehighpriceof

importedanti-tumordrugsexceedstheaffordabilityofdomesticcancerpatients,andindependentresearch

anddevelopmentofnewanti-tumordrugswithintellectualpropertyrightshasbecomeatoppriority.

TRK,ALKandROS1belongtothetyrosinereceptorkinasefamily.Theyareactivatedby

phosphorylationincombinationwithATP.Theyplaydifferentrolesthroughdifferentsignalingpathways.At

present,severalmulti-targetkinasei