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肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防

一肝脏缺血-再灌注损伤的发生机制

1反应性氧中间物的产生和释放:

肝脏缺氧期间大量堆积的ATP代谢产物次黄嘌呤和氧发生反应。

产生ROI。由于ROI在结构上即其外轨道上有一个或多个不配对电子特点,因而使ROI具有高度活性和潜在的毒性。肝脏缺血缺氧期间产生的ROI可以通过以下几个机制损伤细胞:①选择性地损伤相邻分子如脂质、蛋白质和核酸;②增加信号传递,使嗜中性粒细胞产生趋化性和被激活;③与NO反应产生高度毒性的过氧化物[2]。大量的动物实验和临床病例证明ROI不仅在再灌注期间明显增加,且可持续24h以上,其产生的量与再灌注损伤呈正相关。

2炎性细胞的聚集

在缺血再灌注损伤的组织中有中性粒细胞在损伤区域大量聚集

和黏附,其聚集和黏附能力与白三烯B4、血小板活化因子、肿瘤坏死因子、白介素1等表达有关[3-4]。聚集和黏附的中性粒细胞可通过以下机制损伤组织器官:①聚集和黏附的中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶释放增加蛋白溶解酶降解细胞外网状结构的所有成分,破坏完整细胞和使免疫球蛋白、补体和凝血因子失去活性;②中性粒细胞释放的弹力酶与ROI可以相互作用,ROI通过蛋氨酸氧化使弹力酶的抑制剂21-抗胰蛋白酶失活;③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子调节后,促使粒细胞黏附于微血管内皮。因此,肝脏缺血再灌注损伤时,粒细胞、内皮细胞黏附和ROI之间的相互作用加重了组织结构的损伤。

3血管活性物质和缺血再灌注损伤

一氧化氮:一氧化氮是能够使粒细胞发生黏附作用的重要介质,是由L-精氨酸通过NO合成酶合成的,其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。NO可通过以下作用机制参与肝脏的缺血再灌注损伤:①NO可与ROI竞争过氧化物歧化酶的介质,形成过氧化氮物,引起血管收缩,形成再灌注损伤中窦状隙血流停滞和无再流的现象;②NO还可通过继发性介质cGMP引起血管扩张,最终引起微循环的淤滞和再灌注损伤。

内皮素:内皮素属于血管活性肽族,可以分为ET-1、ET-2、ET-3三种,其中ET-1是最重要的血管收缩剂,可引起全身动脉和静脉系统血管收缩。大量的实验证明,ET-1会导致肝脏窦状隙收缩,血流减少,引起再灌注损伤中的无再流现象,且呈剂量依赖型。

血小板活化因子:血小板活化因子是自身有效磷脂,具有血管活性和炎性介质前体的特点,参与再灌注损伤。其作用机理主要是诱发血小板聚集和主要炎性细胞释放各种蛋白酶和细胞因子等介质。另外ROI能通过增加内皮细胞和血小板对钙离子的通透性促进内皮细胞、粒细胞和血小板释放PAF。

白三烯:白三烯是花生四烯酸的代谢物,来源于Kupffer细胞[8],通过5-脂肪氧合酶途径产生。白三烯在缺血再灌注损伤中明显升高,参与肝脏缺血-再灌注损伤。另外ROI能通过增加细胞内的自由钙激活胞浆膜上的PLA2,而PLA2又能把细胞膜上的磷脂转化为花生四烯酸增加白三烯的产物。

4肝脏里不同细胞成分参与了肝脏缺血-再灌注损伤

细胞:已经有研究证实,Kupffer细胞参与缺血-再灌注损伤,其具体的作用机理是Kupffer细胞可以释放大量的炎性介质

,吸引中性粒细胞和产生ROI;同时被激活的Kupffer细胞能释放TNF-α,TNF-α能诱发内皮细胞释放内皮素1,共同损伤器官组织[9-11]。在病理标本上表现为肝小叶中央区域周围有明显缺氧改变,电镜显示Kupffer细胞有许多片层足和伪足。星状细胞:星状细胞位于肝脏Disse间隙内皮细胞,环绕毛细血管,其功能是调节肝窦状隙血流。肝再灌注损伤时,ET-1和P物质等血管活性物质可以使星状细胞收缩,另外自由基也能激活星状细胞,导致窦状隙收缩,血流淤积、缺氧和进一步释放炎性介质,形成恶性循环,甚至产生原发性移植肝功能不良或严重的原发性移植物无功能。

总之,在肝脏缺血和再灌注损伤中,有9大因子起作用,即氧自由基、细胞因子、蛋白酶、钙离子、磷脂酶A、花生四烯酸产物、血小板激活因子、内皮素和内毒素等[12]。这些因子并非独立起作用,而是相互促进,构成网络式或瀑布式样反应,使肝脏缺血再灌注损伤机制尤为复杂[13-14]。结果是缺血再灌注激活了肝内皮细胞,黏附因子的表达上调,炎性因子如TNF-α等大量释放,导致肝白细胞和内皮细胞大量聚集,在激活细胞因子的作用下供体的免疫源性增加,甚至使移植物发生急性排斥反应;而慢性损伤肝组织在细胞因子和黏附因子的阶梯式破坏反应下,发生细小血管的分化、增生和硬化,发生慢性排斥反应最终导致移植物无功能[15-16]。

二肝脏缺血-再灌注损伤的防治

肝脏缺血-再灌注损伤的预防可以从多个环节入手,包括术前、术中、术后静脉用药和在保存液中加入有效成分等,可以单一或多个