迈克尔受体分子.ppt

迈克尔反应受体分子化学生物学研究迈克尔反应受体烯键或炔键与吸电子基团共轭相连形成的官能团,含这种官能团的化学小分子称为迈克尔反应受体分子。生物活性：细胞内一些活性分子(如GSH)和酶(如半胱氨酸蛋白酶)中存在半胱氨酸残基,这些残基中的巯基是强的亲核试剂(基团),易于与迈克尔反应受体分子发生加成反应而产生重要的生物效应。酶抑制活性衍生物Dc211具有显著的组织蛋白B(cathepsinB)抑制活性。作用机制：Dc211分子中迈克尔结构单元与组织蛋白酶不可逆结合。烯基砜(vinylsulfone)，α,β-不饱和羰基衍生物，木瓜蛋白酶B,H,L(papainB,H,L)抑制活性。作用机制是分子中α,β-不饱和结构单元与蛋白酶中半胱氨酸残基不可逆结合。抗病毒活性衍生物KZ7088具有显著的抗SARS病毒活性。α,β-不饱和结构单元与SARS病毒加成。激活TRPA1离子通道TRP(transientreceptorpotential)通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白,TRPA1是TRP家族中的一员,在疼痛神经元中表达,可被多种有害的因素激活,包括温度、刺激性化合物,以及一些内、外源性配体和细胞内信号分子。4-羟基壬烯醛(HNE)（内源性）通过与蛋白中的半胱氨酸、赖氨酸残基发生迈克尔加成反应激活TRPA1,引起疼痛和神经性炎。cinnamaldehyde(CA),supercinnamaldehyde(SC)等迈克尔受体小分子能激活TRPA1离子通道。作用机制：点击化学(clickchemistry)方法证明为迈克尔受体通过共价键修饰TRPA1蛋白的半胱氨酸残基。0102STAT3化学小分子抑制剂在肿瘤细胞和组织中,STAT3蛋白的调控紊乱和持续激活对肿瘤细胞的增殖和抗凋亡活性至关重要。机制：细胞因子、干扰素或生长因子通过与细胞表面相应的受体结合,引起受体二聚化,激活受体酪氨酸激酶,使受体发生磷酸化,提供与STATs结合的“停泊位点。STATs通过与磷酸化受体结合,并在JAK激酶的作用下,使其C端Tyr残基发生磷酸化。两个磷酸化STATs分子形成同源或异源二聚体,转位到细胞核,与靶基因的启动子区域结合,诱导靶基因转录。Curcumin(姜黄素)，选择性抑制剂Stattic，查尔酮，15d-PGJ2能抑制肿瘤细胞STAT3磷酸化，二聚化和后续的核转位。抑制细胞增殖、诱导凋亡。生理状态下,Nrf2与Keap1偶联并与肌动蛋白结合而被锚定在胞浆中,当受到亲电试剂或氧化剂作用时,Nrf2与Keap1解偶连并转移入核,与核内Maf蛋白结合成异二聚体后识别并与ARE结合,启动第Ⅱ相解毒酶和抗氧化应激蛋白基因的转录,提高细胞抗氧化损伤能力。04激活机制：03调节Nrf2-Keap1∕ARE通路01Nrf2-Keap1∕ARE通路是与氧化剂和亲电试剂致癌作用密切相关的信号调节系统。02作用机制：迈克尔受体与Keap1中的巯基结合,促经Keap1泛素化并降解,从而使与之结合的Nrf2游离出来并进入细胞核,启动第Ⅱ相解毒酶和抗氧化应激蛋白基因的转录。迈克尔受体分子TP225和TP235，NEPP以及bis(2-hydroxybenzylidene)acetone对Nrf2-Keap1∕ARE信号通路具有激活作用。NF-κB信号转导通路调节炎性因子表达和参与肿瘤的发生过程。NF-κB信号通路抑制剂NF-κB与抑制性蛋白IκB结合使其失活，通过细胞内信号传递激活核转录因子NF-κB,使其转位到细胞核,与NF-κB反应性基因的κB位点结合并调控NF-κB反应性基因的转录,参与免疫、炎症和细胞凋亡的调节。作用机制：