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肿瘤相关髓系细胞在乳腺癌中的作用

前言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是全世界女性死亡的主要原因。尽管由于早期发

现和治疗方法的进步，乳腺癌患者的总体生存率有所提高，但仍有一部分乳腺癌，尤其是三阴

性乳腺癌（TNBC），除手术外，由于缺乏有效的治疗手段，生存率的提高非常有限。肿瘤微

环境（TME）在这类患者中含有潜在的治疗靶点。TME包含肿瘤区域内的非转化宿主细胞成

分，包括免疫系统成分（巨噬细胞和淋巴细胞）、血管、成纤维细胞、肌成纤维细胞、间充质

干细胞、脂肪细胞和细胞外基质（ECM）成分。其中，肿瘤相关的骨髓细胞（TAMCs）是免

疫细胞的一个子集，分为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相

关中性粒细胞（TANs）、表达Tie2的单核细胞（TEMs）和肿瘤相关的树突状细胞

（TADCs）。其中TAM和MDSC是肿瘤浸润性免疫细胞最丰富的两种。人表皮生长因子受体

2（HER-2）阳性乳腺癌和TNBC通常在基质中含有免疫细胞，TAM是乳腺癌的主要TME成

分，可能占TME的50%以上。乳腺癌中的TME在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要作

用，TAMCs更是在其中发挥着主要的作用，因此，日益成为一个极具吸引力的治疗靶点。

肿瘤相关髓系细胞的定义和分类

TAMCs包括TAMs和MDSCs，它们都可以根据其微环境分化为不同的细胞亚群。每一种细

胞成分也有其独特的特性，扮演着不同的角色。

TAM

根据来源，巨噬细胞可分为来自骨髓的招募巨噬细胞和来自原始卵黄囊前体的组织驻留巨

噬细胞。TAM有两种类型，分别命名为M1型（经典活化巨噬细胞）和M2型（另类活化巨噬细

胞）。M1型与Th1反应有关，Th1反应参与清除细胞内病原体和抗肿瘤免疫。M2型又分为M2a

型、M2b型、M2c型和M2d型。M2a型与II型炎症相关，即Th2反应伴随着IL-4和IL-13的释放，以

及对寄生虫感染的反应。M2b型通过免疫复合物和toll样受体配体参与Th2激活和免疫调节。

M2c型通过IL-10诱导免疫调节、基质沉积和组织重塑。M2d型被IL-6激活，通过血管生成促进肿

瘤细胞团的诱导和生长。M1和M2巨噬细胞没有固定的表型，可能会根据不同的外部刺激而变

化。各种激素、细胞因子和凋亡细胞影响巨噬细胞极化。IFN-γ、脂多糖（LPS）和GM-CSF参与

单核细胞M1极化，CSF-1、IL-4、IL-10、TGF-β和IL-13参与M2极化。此外，M1极化由来自

TME的两个信号诱导，包括IFN-γ和toll样受体配体。M1和M2巨噬细胞可以相互转化。基因表达

谱数据报告了TAMs在乳腺癌中的M2样性质。乳腺癌细胞在TAMs中分泌诱导M2样表型的分

子，尤其是基底样乳腺癌。

MDSCs

骨髓间充质干细胞是由异种未成熟髓系细胞组成，具有抑制免疫应答的作用。骨髓间充质

干细胞分为单核细胞型MDSCs（CD11b+CD14+HLA-DR-/lowCD15-）和粒细胞型

MDSCs（CD11b+CD14−HLA-DRlow/−CD15+）。异质性是由肿瘤源性可溶性因子引起的，这

些因子参与骨髓生成和MDSC募集，并在特定微环境下影响MDSC的功能。MDSC亚群的组成根

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据肿瘤类型而改变。MDSCs对肿瘤细胞的免疫抑制机制如下：单核细胞MDSCs表达诱导型一氧

化氮合酶（iNOS）并产生一氧化氮（NO），而粒细胞MDSCs产生活性氧（ROS）和精氨酸酶

1。随后，氨基酸1-精氨酸耗竭和T细胞受体（TCR）链被抑制，导致细胞周期停滞。ROS和NO

的产生诱导TCR过氧硝化和T细胞凋亡。MDSCs分泌免疫抑制性细胞因子，包括IL-10和TGF-

β，诱导调节性T细胞，影响自然杀伤（NK）细胞功能。此外，MDSC激活可诱导PD-L1的表达

和免疫抑制。

来自乳腺癌患者的MDSCs在功能和表型上与骨髓来源的MDSCs相似，这表明乳腺癌

MDSCs来