度鲁特韦衍生物的设计合成与抗肿瘤活性研究.pdf

摘要

氮杂环的合成一直是药物和药物化学中的一个有吸引力的研究领域。在各种氮杂环

中，1,2,3-三氮唑是近年来研究的重点。1,2,3-三氮唑在几个主要的技术领域都有应用，

尤其是在药物合成方面。1,2,3-三氮唑是最重要的一类含氮杂环，有能力形成各种非共

价相互作用，氢键、范德华力和偶极偶极键可与生物靶标形成氢键相互作用，是药物研

发过程中重要的支架。1,2,3-三氮唑衍生物具有不同的药物特性，如抗菌、抗炎、抗病

毒和抗癌等活性。

度鲁特韦（DTG）作为一种HIV整合酶抑制剂，于2013年获得美国食品和药物管

理局(FDA)批准，其具有效力高、耐药性低和副作用少的优点。DTG能够与整合酶活性

位点结合，通常与其他HIV药物联合使用，以通过正交作用机制控制病毒，从而最大限

度地抑制病毒，同时最大限度地减少耐药性的发展。基于DTG和其他三氮唑类化合物

活性的表征，结合上述两种药物结构，拟合成具有生物活性的度鲁特韦衍生物。

首先主要叙述了对DTG合成方法的研究、DTG抗艾滋病毒的作用机制，以及1,2,3-

三氮唑类化合物的合成方法和研究现状。研究发现DTG作为整合酶抑制剂，可以与整合

酶活性位点结合，用于治疗HIV-1感染的患者，具有效力高、耐药性低和副作用少的优

点。1,2,3-三氮唑作为合成来源，在各种药物中被广泛探索，如抗真菌、抗菌、抗HIV、

抗过敏、抗癌、抗结核、杀虫剂、除草剂等。铜催化叠氮化物和炔之间的1,3-偶极环加

成(Cu-AAC)反应，是应用最广泛的Click反应（Click反应），其作用机理已被深入研究，

Click反应的发展彻底改变了基于1,2,3-三氮唑的分子的合成，通过Click反应可以简单高

效的合成1,2,3-三氮唑类化合物。

接下来主要进行新型度鲁特韦-1,2,3-三氮唑类衍生物的合成和抗肿瘤活性的研究，

合成主要通过HATU的缩合反应得到酰胺化合物，之后与不同取代基的芳基叠氮，使用

Click反应合成了34个度鲁特韦-1,2,3-三氮唑类化合物。通过核磁共振波谱仪进行核磁图

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谱分析(HNMR和CNMR)和超高分辨电喷雾飞行时间质谱仪进行质谱解析(HRMS)，

对度鲁特韦羧酸中间体和34个目标化合物进行结构确认。为了测定目标化合物是否具有

生物活性，我们使用CCK8实验、CellTiter-Glo发光法，评估了34种度鲁特韦衍生物对

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Ramos、REC-1、HeLa和A549进行体外抗增殖活性以及对293T细胞的细胞毒性，通过统

计学分析表明，化合物对HeLa和REC-1更敏感，部分度鲁特韦衍生物对人4种癌细胞都

具有较好地抑制活性，化合物DD1、DD4、DD10、DD15、DD26、DD27对这4种肿瘤细

胞的均有比较好的抗增殖活性，IC值在10μM左右。结合毒性测试结果得出，化合物

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DD2、DD4、DD14、DD17抗增殖活性较好且具有低生物毒性，对HeLa细胞的IC值分

50

别为3.025、11.550、10.507、9.460μM，优于对照组的五氟尿嘧啶14.378μM；对REC-1

细胞的IC值分别为8.991、2.370、3.484、3.240μM，与对照组的五氟尿嘧啶的3.681μM

50

相当。为了进一步探究化合物2、4、14和17是否通过凋亡途径诱导细胞死亡，将经药物

处理的HeLa和REC-1细胞进行流式细胞术分析，结果表明化合物可以促进肿瘤细胞进入

凋亡进程，成剂量依赖性，且化合物DD2和DD4作用效果更明显。蛋白质印迹法实验表

明，化合物DD2和DD4处理的HeLa细胞显著增加了凋亡蛋白Caspase-3的表达量，同时明

显降低了核蛋白转录因子IκB-α的表达量。综上，化合物DD2和DD4具有良好的抗肿瘤增

殖活性和低生物毒性，可以促进肿瘤细胞的凋亡，且通过Caspase-3途径和IκB-α信号通

路诱导肿瘤细胞凋亡。之后对实验过程中的材料和方法进行表述，并叙述了度鲁特韦

-1,2,3-三氮唑类衍生物的结构与表征。

最后主要进行课