细胞凋亡与肿瘤.ppt

Caspase家族主要成员序号原名功能底物特异性Caspase-1ICE辅助促炎症WEHDCaspase-2ICE-1凋亡反应DEXDCaspase-3CPP32,Yama,apopain凋亡反应DEXDCaspase-4ICErel-II,TX,ICE-2辅助促炎症WEHDCaspase-5ICErel-III,TY辅助促炎症WEHDCaspase-6Mch-3凋亡反应(I/L/V)EXDCaspase-7Mch3,ICE-LAP3,CMH-1凋亡反应DEXDCaspase-8MACH,FLICE,Mch5凋亡反应(I/L/V)EXDCaspase-9ICE-LAP6,Mch6凋亡反应(I/L/V)EXDCaspase-10Mch4凋亡反应Caspase-11ICH3Caspase-12Caspase-13ERICECaspase-14MICE(Mini-ICE)Caspases的结构凋亡调控机制Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，其家族成员拥有相似的氨基酸序列、结构和底物特异性Caspase都以酶原（30-50kd）形式表达，存在于胞质中Caspase酶原单链分子一般由四个结构域，即末端多肽或前（原）结构域、大亚单位、小亚单位和连接区Caspase具有严格的底物特异性，即异常特异地剪切天冬氨酸残基后的肽腱邻近剪切位点N端的四肽序列及其结构对Caspases的活性特点01各种Caspase识别的四肽序列明显不同，可能是造成功能差别的重要基础Caspase的有效酶解非常重要02凋亡调控机制Caspases的活性特点Caspase分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，分别以四肽序列WEHD、DEXD和（I/L/V）EXD为特异性底物，Caspase活性显示高度有效性Caspase严格底物特异性和高度有效性有力地确保了细胞凋亡过程发生专一性的蛋白消化，即以一种和谐的方式选择性地剪切一组蛋白质，导致其功能的丧失或结构变化321凋亡调控机制01根据作用不同Caspase分为两大类：02始动或上游（如Caspase2，8～10等）03效应或下游（如Caspase-3，6和7）Caspase的活化机制凋亡调控机制在凋亡诱导信号的作用下，始动Caspase通过结合特异辅助因子而活化，活化的始动Caspase进一步活化效应Caspase，进一步参与凋亡降解期中，活化Caspase的“级联（或瀑布式）”模型体现在死亡受体介导的细胞凋亡信号途径中Caspase的活化机制凋亡调控机制依据Caspase的作用底物将其分为两大类分别以Ced-3和ICE为代表ICE亚家族（Caspase-1,4,5）：主要辅助促炎症反应Caspase的作用底物01主要参与细胞凋亡过程近几年来，已发现有40多种Caspase底物ced-3/ICE基因凋亡调控的中央处理器，起核心作用Ced-3亚家族（Caspase-2,3,6～10）：02凋亡调控机制凋亡调控机制Caspase通过下列机制参与凋亡过程灭活细胞凋亡抑制蛋白剪切细胞结构蛋白剪切细胞效应蛋白Caspase通过切断与周围细胞的联络，重组细胞骨架，关闭DNA复制和修复，破坏DNA和核结构，诱导凋亡小体的形成等Caspase在细胞凋亡中的作用01凋亡发生过程02凋亡相关因素03凋亡调控机制04凋亡信号通路05凋亡调控基因06死亡受体通路07线粒体通路凋亡发生调控机制ExtrinsicPathwayMitochondriaCaspase-8Caspase-3/6/7Caspase-9IntrinsicPathwayUV/ChemotherapyFADDCytocApoptosisDISCFas-LCaspase-10FasApoptosomeApaf-1死亡受体（deathreceptor,DR）是指能够通过与其相应的死亡配体（DL）结合，传递细胞凋亡信号的细胞表面的跨膜蛋白，主要包括肿瘤坏死因子（TNF）受体家族TNF受体家族具有相似的、富含半胱氨酸的细胞外结构域，其胞浆区内包含由60～80个氨基酸组成的死亡结构域（deathdomain,DD）（一）死亡受体信号通路死亡受体超家族包括：01TNFR、Fas（Apo-1或CD15）、DR3（Apo-3、TRAMP、LARD或WSL-1）、DR4（TRAIL-R1）、DRS（APD-2、TRAIL-R2、02KILLER）或DcR1（TRID）和TGF