紫杉醇有机全合成.ppt

紫杉醇来源的必威体育精装版设想目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮，而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种，所以要在地球上得到紫杉醇非常难。由于太空环境如微重力、高真空等条件与地面环境有天壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇宙飞船中，实验证明，在太空特殊环境的“洗礼”中，紫杉醇产生菌不但能够存活，而且它的繁殖速度可以比地面高出许多倍，这就有望彻底解决紫杉醇来源稀有的难题。从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。什么道路呢完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏生态环境，这要求我们必须经过另外的一条道路。现今可以选择的道路：生物合成01利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇02有机化学合成03有机合成紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的与两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。有机全合成01Holton全合成路线(1994)03Danishefsky全合成路线(1996)05Kuwajima全合成路线(1998)02Nicolaou全合成路线(1994)04Wender全合成路线(1997)06Mukaiyama全合成路线(1998)美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成10-12]。该法已被BMS公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D环的线性合成战略。价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4，接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经Dieck—marL|l环化反应完成C环构建得具ABC三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky法建立D环时，最难的是引入4乙酰基和除去13一OTBS保护基。樟脑中间体环氧醇裂解AB环羟醛缩合Dieck—marL|l环化环氧醇裂解反应Chan重排Dicckmann环化反应关键反应01D环的合成（Dieekmann反应常用于合成五～七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。）02Holton法以氧化绿叶烯4做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。01如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应(图4)。02氧化绿叶烯重排、环氧化Chan重排Dieckmann缩合反应Holton研究组还出色地完成了下列具有挑战性的工作首次详细研究了紫杉醇中多取代八元环的构象，并通过仔细控制八元碳环构象在B环周围引入合适的功能基；完成了紫杉烷骨架的构建；首次合成紫杉烷类化台物taxtusin；成功地半合成紫杉醇，并用于工业化生产；发展了可定量转化的环氧醇裂解反应，用于合成种种含双环[5、3、1]骨架的有机分子D]；@完善并丰富了Chart重排反应和Dieckmann环化反应。二、Nicolaou全合成路线(1994)美国加利福尼亚大学圣迭戈分校KyfiacosCostaNicolaou教授领导的研究小组1994年1O月报了一条紫杉醇全合成的路线-1J。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和c环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。首先应用缩合反应、Diels—Alder等反应分别得到含A环和c环结构的化合物13和l6，然后通过Shairocoupling反应将A环与C环连接在一起构建含AC环结构的化合物17，再将化合物17的c9和CIO位氧化成二醛(化合物18)，18经过McMurrycoupling反应得到了含ABC环结构的化合物19，然后再通过若干反应完成D环