细胞自噬与代谢.ppt

**目录自噬的概念1自噬的机制与调控23自噬的代谢与疾病*自噬（autophagy）细胞自噬(autophagyorautophagocytosis)：又称为Ⅱ型细胞死亡，是细胞在自噬相关基因(autophagyrelatedgene，Atg)的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程。Part1Part1自噬的概念比利时科学家ChristiandeDuve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体（autophagosome）构造，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法。因而ChristiandeDuve被公以为自噬研讨的鼻祖。ChristiandeDuve也因发现溶酶体，于1974年取得诺贝尔奖*蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-livedprotein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。Part1Part1自噬的概念1.1细胞内成分的主要降解途径*大自噬（一般）1由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合并降解其内容物；Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同小自噬2溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等，并在溶酶体内降解；胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中，然后被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白质分子，在清除蛋白质时有选择性，而前两者无明显的选择性。?3分子伴侣介导的自噬（CMA）：*Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同*通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。Part1Part1自噬的概念1.2自噬的分类——大自噬的非特异性与特异性*应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。防御功能在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(housekeeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。控制细胞死亡及癌症当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。Part1Part1自噬的概念1.3细胞自噬的生物学意义*Part1Part1自噬的概念1.4自噬过程自噬的诱导自噬体的形成自噬体的运输、融合自噬体的裂解*1.2自噬过程Part1Part1自噬的概念*研究发现已有35种Atg（autophagy-relatedgenes）基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成Part1Part2自噬的分子机制与调控2.1自噬的分子机制*Part1Part2自噬的分子机制与调控2.1自噬的分子机制mTORC1：哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1Atg12/LC3：两种泛素样加工系统，包裹自噬底物形成自噬体。Atg12-Atg5-Atg16L1:与外膜结合，促进伸展Atg5:决定膜伸展方向LC3-Ⅱ：自噬体标志分子，判断诱导或抑制Atg9:嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜。PE:磷脂酰乙醇胺*Part1Part2自噬的分子机制与调控2.2自噬的调控依赖mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）途径的自噬PI3K-AKT-mTOR信号通路AMPK-TSC1/2-mTOR信号通路其它的信号通路3-甲基腺嘌呤（3-MA）通过抑制ClassⅢPI3K的活性抑制自噬。beclin1和UVRAG作为正调控子，抗凋亡因子bcl-2作为负调控子共同参与组成ClassⅢPI3复合物调控自噬。GTP结合的G蛋白亚基Gαi3抑制自噬