神经、精神疾病的生物化学.ppt

下一页返回上一页下一页返回上一页下一页返回上一页上一页返回线粒体经过呼吸链释放出能量，最终由ATP合成酶生成ATP，为细胞的功能活动提供能量。在氧化磷酸化的电子传递过程中需依赖线粒体复合酶Ⅰ-Ⅳ的作用.在电子传递的同时，沿着线粒体内膜释放出质子，产生的电化学梯度以势能形式储存。呼吸链中有各种蛋白约70多种，包括参与线粒体DNA复制、转录、翻译过程的蛋白,大部分由细胞核DNA编码，少部分由线粒体DNA编码.合成的蛋白由信号肽引导转运到线粒体各特定区域。1下一页2返回3在上述过程的任何环节，如存在缺陷将导致线粒体的功能障碍。而这种缺陷往往由蛋白编码基因突变引起。基因突变有两个来源，一是染色体DNA，另一个是线粒体DNA。线粒体DNA具有高突变率，约为核基因的5－10倍.由线粒体DNA突变所至的疾病也逐步得到了解。高度依赖氧化代谢的组织、器官更易于患线粒体疾病。线粒体的功能障碍不仅影响能量代谢，还可通过影响其他代谢对神经细胞造成损害。1上一页2返回3下一页4返回上一页自由基是指在原子核外层轨道上带有不配对的电子。常见的自由基有O2-、OH-、H2O2等称为氧自由基。在正常状态下，机体内能生成少量的氧自由基，常可由体内的过氧化氢酶（Cat）、超氧化物歧化酶（SOD）、还原型谷胱甘肽过氧化酶（GSH~Px）等活性酶所清除。如果由于线粒体功能异常,ATP的生成减少而一磷酸腺苷（AMP）生成增多时,可经黄嘌呤氧化酶（XO）的酶促作用而生成超氧自由基O2-。下一页返回自由基增多，有多种效应：

①可以导致细胞膜上脂质过氧化物的作用增强，引起线粒体等膜结构的改变和损害。

②自由基生成可促进兴奋性氨基酸释放，兴奋性氨基酸增高对神经细胞具有毒性作用。下一页返回上一页近年发现了另一类活性氮氧自由基氧化亚氮(NO)对神经元有广泛作用：

①介导谷氨酸(GA)等兴奋性氨基酸的神经信号传递作用；

②促进Ca2+内流；

③以及影响第二信使cAMP。

高浓度的NO存在能抑制线粒体中电子传递链复合酶Ⅰ、Ⅲ和三羧酸循环中酶的活性。高浓度的NO能产生大量自由基。在病理条件下，如果NO的生成（精氨酸前体与NO合成酶）或灭活（氧自由基、氢醌、血红蛋白的作用）过程中发生故障而NO释放增多，经一系列连锁反应，可致使神经元变性甚至坏死。上一页返回兴奋性氨基酸（EAA）包括了经典的谷氨酸（GA）、天冬氨酸（Asp）和衍生的红藻氨酸（KA）、使君子氨酸（QA）。鹅膏草氨酸（IA）、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。它们的浓度过高对神经细胞具有毒性作用。在神经变性病中，已有不少证据说明EAA的过度释放与神经元的退化变性有关。返回正常静息状态下,细胞外液中的Ca2+通过电压门控通道和兴奋性氨基酸（如NMDA）受体门控通道进人细胞内。当兴奋性氨基酸释放过多时，相应受体（NMDA受体和非NMDA受体）门控通道开放。Ca2+内流增加，胞浆内Ca2+浓度异常升高.受其调节的磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶等被激活导致膜磷脂分解细胞骨架破坏,细胞变性死亡。Ca2+还可通过其他途径致细胞损害,如激活NO合成酶（NOs）,使NO大量产生，并由此触发一系列对细胞造成损害的反应。下一页返回返回正常翻译后的蛋白质常需经过修饰才具有活性，磷酸化和糖基化是常见的修饰形式。在部分神经变性病的神经元内，存在异常磷酸化和糖基化的病理结构。研究和解释这些病理标志结构的形成，是探寻神经元变性，死亡发生机制的关键。返回121.凋亡是指经一定途径启动细胞内固有程序而发生的死亡，是一种特殊的细胞死亡形式，又称为细胞程序性死亡（PCD）。

2.凋亡不同于病理性的细胞坏死（SIS）,凋亡是一个主动的耗能的自杀过程。

3.在胎儿及出生后神经系统的生长发育及神经网络的构筑过程中，凋亡起到了重要作用。

4.其主要特征有细胞皱缩，膜泡状化，染色质浓缩形成小体和DNA片段化。

5.用形态学和生物化学电泳的方法可对凋亡进行鉴定。

6.发挥死亡效应的分子有核酸内切酶和天冬半胱酶。下一页返回调控凋亡程序的基因主要有bax、p53（促进）和pcl-2、pRb（对抗）。研究表明脑缺血引起的迟发性死亡以凋亡为主，而Huntington病为凋亡紊乱疾病，确切机制不明。从凋亡角度了解神经元死亡的机制起步较晚，但是一个新的领域。上一页返回010302由于近年来有关神经生长因子等多种营养因子的发现和鉴定，而且在一些神经变性病的动物模型（如大脑变性、纹状体变性、小脑变性、运动神经元变性）应用神经营养因子取得初步的成效，因而主张神经元变性可能是起因于发育期中靶器官释放的营养因子缺乏或不足。这一设想已有某些间接的证据但直接的神经营养因子或