离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt

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Chapter21

离子通道概论及钙通道阻滞药IntroductiontoIonChannels

CalciumChannelBlockers第一节离子通道概论*位置：细胞膜蛋白质功能：离子进出细胞之用意义：电活动的基础（RP、AP）调节：膜电位，受体分类：电压门控、化学门控；Na+，K+，Ca2+，Cl-等状态：静息，激活，失活*一、离子通道研究简史Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流分子生物学技术单细胞电流记录离子通道的结构与功能药物作用机制基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定Patchclamp*ErwinNeherBertSakmann◎1976-1981开创膜片钳技术◎1991诺贝尔生理或医学奖Patch-clamp(膜片钳)技术*探头计算机模数转换膜片钳放大器样品池单细胞Patch-clamp(膜片钳)技术*01K+02Ca2+03Na+04+05+06电极07电极二、离子通道的特性*01040203选择性（selectivity）Na+通道，K+通道，Cl-通道,Ca2+通道门控性（gating）化学门控：膜外侧化学信号控制电压门控：膜两侧电位差控制激活门01.激活门01.激活门01.失活门01.失活门01.失活门01.Na+01.Ca2+01.K+01.静息态01.失活态01.激活态01.复活01.除极化01.复极化01.离子通道的门控特征三、离子通道分类*（一）根据激活的方式分类：1、电压门控离子通道(voltagegatedchannels)Voltage-dependent；Time-dependent2、化学门控离子通道(ligandgatedchannels)递质与蛋白分子上的结合位点结合而开启（二）根据选择通透的离子分类钠通道、钙通道、钾通道、氯通道均为电压门控离子通道。已克隆9种基因功能：维持细胞膜兴奋性及传导性位置：心脏、神经、肌肉细胞特征：①电压依赖性激活、失活速度快有特异性激动剂和阻滞剂钠通道(sodiumchannels)钙通道(calciumchannels)已确定心肌细胞存在L-型和T-型两种是外钙内流的主要途径1、电压门控性：LTNPQR亚型01存在细胞器上，是储钙释放的主要途径第二信使(IP3、Ca2+)→激活受体→通道开放→内钙释放故称为细胞内受体门控离子通道2、受体调控性：IP3Rs，RyRs02*3、钾通道(potassiumchannels)分布广泛，目前亚型最多，作用最复杂。1987年克隆出第一个亚型的基因，现几十个亚型。类型：1、电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等2、钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等3、内向整流钾通道：IK1等4、配体敏感钾通道：KATP，KAch等功能：主要是K+外流，调节细胞膜的膜电位和兴奋性，影响平滑肌的舒缩活性氯通道(chloridechannels)非兴奋性细胞膜：如肥大细胞细胞器质膜：溶酶体、线粒体分布：兴奋性细胞膜属配体门控Cl-通道，分布在CNSGABA与GABAA受体结合→氯通道开放→Cl-内流→细胞膜超极化→突触后抑制9种亚型之一：γ-氨基丁酸受体(GABA-R)ScienceVol280,April1998ABC四、离子通道的生理功能*12543决定细胞的兴奋性、不应性和传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性12345第二节作用于离子通道的药物作用于钠通道的药物钠通道阻滞剂：局麻药：普鲁卡因抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平抗心律失常药：奎尼丁二、作用于钾通道的药物*（一）钾通道阻滞药(potassiumchannelsblockers,PCBs)1、选择性：蜂毒明肽、蝎毒(CTX)2、非选择性：四乙基胺（TEA）4-氨基吡啶（4-AP）用于肌肉麻痹，中枢抑制3、磺酰脲类降糖药：格列苯脲4、Ⅲ类抗心律失常药：胺碘酮、索他洛尔钾通道开放药(potassiumchannelsopeners,PCOs)根据化学结构分7组用于治疗高血压、心绞痛和心肌梗塞、充血性心衰，有心