靶向能量代谢与氧化还原稳态的抗癌递送系统.pdfVIP

摘要

氧化应激与能量代谢抑制是摧毁肿瘤细胞重编程体系，遏制肿瘤生长与转移的

有效手段。肿瘤细胞主要依赖有氧糖酵解将葡萄糖转化为乳酸，因此与大多数正常

分化的细胞相比，肿瘤细胞表现出特定的代谢能量需求。实体肿瘤的主动代谢重编

程迫使癌细胞提高糖酵解速率，以获得更高的葡萄糖摄取率和三磷酸腺苷（ATP）生

成量。活性氧（ROS）作为肿瘤代谢过程的副产物，通过能量代谢的异常改变而在

肿瘤细胞中积累，因此，高水平的ROS会通过氧化应激导致肿瘤细胞的进一步死亡。

基于此，本文构建了新型ATP刺激响应型金属有机骨架纳米药物递送系统

（GB@MOF），以pH和ATP响应的锌基沸石咪唑骨架（ZIF-8）为内核，再包覆

泊洛沙姆407（F127）作为稳定剂，同时共包载能量抑制剂葡萄糖氧化酶（GOx）与

糖酵解抑制剂三溴丙酮酸（3-BrPA）。GOx作为一种内源性氧化还原酶，可特异性地

将瘤内葡萄糖转化为过氧化氢（HO）和葡萄糖酸，葡萄糖耗竭又可以进一步地抑

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制能量代谢，引起肿瘤细胞供能不足，过量HO的产生也可通过ROS的累积破坏

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氧化还原平衡；3-BrPA可以通过抑制糖酵解降低氧气和葡萄糖的消耗，从而增强癌

细胞对GOx诱导的凋亡敏感性，并在细胞水平上破坏氧化还原平衡，造成谷胱甘肽

（GSH）的耗竭与ROS的进一步生成。刺激响应型纳米载体（GB@MOF）的水力

学粒径为141.1±4.0nm，平均粒径分布在200nm以下，符合肿瘤高通量与滞留

（EPR）效应中被动靶向纳米粒子对粒径的要求；在人肝癌细胞（HepG2）与荷瘤动

物水平上考察了纳米载体的抗肿瘤药效，评价针对氧化还原-代谢通路对GB@MOF

抗肿瘤机制的贡献。综上所述，本课题成功开发了一种ATP敏感型的刺激相应纳米

药物递送载体，并利用肿瘤饥饿效应的相关机制考察了氧化还原-代谢通路在抗肿瘤

中的实际功效。通过肿瘤细胞内氧化还原损伤与糖酵解抑制的协同作用机制，丰富

了现有的癌症治疗策略。

关键词：饥饿治疗；葡萄糖氧化酶；3-溴丙酮酸；药物递送系统；氧化还原-代谢回

路

ABSTRACT

Thesolidtumorsarecharacterizedwithoxidativestressandmetabolicreprogramming,

whichhasbeenindependentlyusedfortargetedtumormonotherapy.Tumorcellsrely

primarilyonaerobicglycolysistoconvertsglucoseintolactate,andhenceexhibitspecific

metabolicenergyrequirementscomparedtomostnormaldifferentiatedcells.Theactive

metabolicreprogrammingofsolidtumorsforcecancercellstoimproveglycolysisratefor

higherglucoseuptakeandadenosine5’-triphosphate(ATP)generation.Reactiveoxygen

species(ROS),asabyproductoftumormetabolism,accumulateintumorcellsvia

abnormalchangesinenergymetabolism.Therefore,highlevelsofROSmayleadtofurther

dam