IPAD-DB数据库构建及在BACE-1抑制剂筛选中应用.pdf

摘要

随着多种阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）治疗药物临床试验失败，新型

AD抑制剂的设计和发现越来越受到关注。淀粉样假说提出以来，虽然已经报道了大

量抗淀粉样β蛋白（Amyloidbetapeptides,Aβ）聚集抑制剂，但目前尚没有一个系统

的数据库收录和整合这些抑制剂相关信息。本文拟构建了AD相关蛋白抑制剂数据库

（InhibitorsofProteinsassociatedwithAlzheimersDisease-Database,IPAD-DB）。IPAD-

DB是第一个关于AD相关蛋白抑制剂和生物活性的数据库，该数据库汇编了来自800

篇文献中1500多种AD相关蛋白抑制剂的信息。数据库中收录的抑制剂主要包括天

然化合物、合成化合物、天然提取物、纳米复合物和药物。通过编译和整合，利用大

量的数据资源为上述抑制剂提供了丰富的注释，主要包含六个方面，包括（Ⅰ）分子

基本信息，（Ⅱ）生物活性数据，（Ⅲ）物理化学性质，（Ⅳ）ADMET性质，（Ⅴ）药

代动力学，和（Ⅵ）药物相似性。同时，通过收集抑制剂的特征描述符，使用在线网

站SwissADME、admetSAR和ADMETlab2.0，对抑制剂的理化性质，包括吸收、分

布、代谢、排泄和毒性（Absorption,Distribution,Metabolism,ExcretionandToxicity,

ADMET）性质，药代动力学，和药物相似性进行了评估。IPAD-DB所有数据集和注

释均对所有用户免费访问。预计IPAD-DB数据库可以作为进一步研究AD的有用资

源，并确认数据库将持续维护和更新。

随后选取了BACE-1抑制剂作为数据库的应用示例。以IPAD-DB数据库中存储

的113个BACE-1抑制剂的IC50值，构建了三维定量构效关系（ThreeDimensional-

QuantitativeStructure-ActivityRelationship,3D-QSAR）模型。基于比较分子场分析

（ComparativeMolecularFieldAnalysis,CoMFA）和比较分子相似性指数分析

（ComparativeMolecularSimilarityIndicesAnalysis,CoMSIA），在包含113种化合物的

训练集上建立了具有统计学意义的3D-QSAR模型。对于最佳CoMFA模型，统计学

22

参数为q=0.775,N=8,R=0.963,F=298.38,SEE=0.365。其中立体场贡献为85.6%，起

22

主导作用。对于最佳CoMSIA模型，统计学参数为q=0.778,N=8,R=0.972,F=399.642,

SEE=0.317。其中氢键供体场贡献为31.5%起主要作用。由最好的CoMFA和CoMSIA

模型生成的结果轮廓图用于识别与该系列类似物中的生物活性相关的结构特征。运用

GALAHAD药效团和Vina对接，对MeFSAT数据库进行了虚拟筛选，筛选出6个具

有潜在活性的目标化合物，产生的数据将进一步有助于设计新型、有效和选择性的

BACE-1抑制剂。

关键词:生物活性；IPAD-DB数据库；药代动力学；三维定量构效关系；虚拟筛选；

GALAHAD药效团

ABSTRACT

WiththefailureofclinicaltrialsofvariousdrugsfortreatingAlzheimersdisease(AD),

thedesignanddiscoveryofnovelADinhibitorshaveattractedincreasingattention.Although

alargenumberofinhibitorsofamyloidbetaprotein(Aβ)aggregationhavebeen