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新型药物恶唑类中间体开发研究可行性报告

概述

（R）-N-（3-氟-4-吗啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基丁酸酯是新一代噁唑酮类抗菌药Linezolid的重要中间体。Linezolid是一种必威体育精装版的全合成化学抗菌药物。Linezolid的化学名称为（R）-N-（3-氟-4-吗啉苯基）-2-氧-噁唑-5-甲基—乙酰胺。Linezolid是20世纪90年代，由pharmacia∝Upjohn公司，首先研制成功。并于2000年4月18日在美国已批准上市，Linezolid是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，该药结构和作用机制独特,不易产生耐药性。美国有关机构进行了2000多种病菌实验与相关性能评价表明:Linezolid具有广谱抗菌、剂量小,毒性小、副作用少。突出优点是：很少产生较叉耐药性,高度有效，特别是目前现有的抗菌药物不能有效抑制的细菌，如甲氧西林耐药金葡萄球菌（MRSA），耐青霉素肺炎球菌，耐万古霉素肠球菌等具有良好的抗菌效果。

项目的社会意义、进展及必要性

抗菌药物的发明和应用是２０世纪医药领域最伟大的成就之一。到目前为止，经常用于临床的制剂也有２５０多种，这些药物在人类与致病微生物的斗争中起到了举足轻重的作用。早在19世纪之处，曾经横行一时的梅毒、肺结核、鼠疫以及战争创伤感染夺取了无数人的生命。由于抗菌药物的发明和应用，挽救了无数的生灵。抗菌药可以称做人类健康的“守护神”。但是，多年来发生了抗菌药的过度使用甚至滥用。科学研究早已证实，致病细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素Ｇ的耐药率，在２０世纪４０年代仅为１％，至２０世纪末就超过了９０％；由淋球菌感染所致的淋病原本经青霉素Ｇ治疗可望迅速痊愈，如今６０％的淋球菌都对之产生了耐药性。“链霉素＋异烟肼＋利福平”曾是名满天下的治疗肺结核的“三剑客”，但如今许多医生都看到了一个残酷的现实：结核杆病菌出现了多重耐药性，许多结核病病人的病情根本得不到控制。如何解决细菌的耐药性呢？首先必须控制抗菌药的过度使用问题。国家食品药品监督管理局安监司司长白慧良在召开的“全球化与中国医药健康产业”论坛上表示：从2004年7月1日起，全国所有零售药店必须凭医生处方销售抗菌药。这是我国实施的控制抗菌药滥用问题的具体措施，实施这一措施可以有效的控制细菌的耐药性发展速度。但是，细菌的耐药性随着药物的长期使用，总会出现。必须开发新的抗菌药才能抵御细菌的侵害是当前国际国内医药界认真研究的重要课题。

Linezolid是第一类阻止革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生素，对革兰氏阳性菌原体的蛋白质合成有着独特的抑制作用，它可以束缚23S核糖体RNA并阻止70S核糖体的生成。由于Linezolid具有抗菌活性强、抗菌谱广，而且它其它抗生素无交叉抵抗作用。到目前为止未发现病菌对该药的耐药性，因此近年来，其药物合成成为研究热点之一。

3.项目承担单位的实施项目的优势与风险

技术力量强：xx大学绿色化工研究所技术力量雄厚，梯队结构合理。参加本项目的研究人员包括了三名博士研究生，两名硕士研究生。教授一名，高级工程师两名，工程师三名，其他技术人员五名。课题组有丰富的工厂生产实践经验和设计能力。

研究工作扎实：本项目已完成了小试实验，并进行了放大实验。为工业化生产打下了坚实的基础。

基础设施优良：本研究已具有分析检测方面的先进仪器设备，上海科创GC9800型气相色谱仪；美国AnalectREX—65红外光谱仪；上海unic公司uv—2102pc可见光紫外分光光度计；上海埔东物理光学仪器厂WZZ—1S数字化自动旋光仪及天津兰力科LK98A微型机电化学分析系统等等。另外还拥有X—面探；核磁共振仪；扫描电镜；气—质分析仪；HPLC—质谱仪等大型仪器可供使用。

4．主要技术、经济指标对比

我们实验室开发的工艺采用新的原料，制备新的催化剂，采用新的工艺，从而使反应更温和，产品收率高。中间体产品收率不低于15%,产品纯度大于99.2%.参照国外市场价格，美国每公斤580美元，我们实验室合成工艺生产成本为每公斤1800元，按此计算，投资360万建立每年生产15吨的中试生产厂家，工业化生产后年产值5200万元，年利税2700万元，其经济效益十分显著。

5：项目的工艺路线、关键技术

目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是WO95/07071美国发明专利的合成方法，其工艺路线长，操作复杂，操作条件苛刻，原料苄基氯甲酸酯和催化剂钯碳的价格都较高，导致使其生产成本高。不太适合我国国情。由于现有工艺路线长，所以开发一种高效、成本低的工艺路线是非常有必要。

本项目技术路线：

（1）缩合

（2）还原

（3）腈酸酯化（缩合）

（4）环化等

本课题要解决的关键技术：

（1）开